RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/07/2014
UNIFLOX, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de ciprofloxacine (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé oblong, presque blanc à légèrement jaunâtre marqué de « CIP 500 » sur une face et de « BAYER » sur l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales afin de facilité son administration en une seule prise.
4.1. Indications thérapeutiques
UNIFLOX comprimé pelliculé sécable est indiqué dans le traitement des infections suivantes (voir les rubriques 4.4 et 5.1). Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la résistance bactérienne à la ciprofloxacine avant d'initier le traitement.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Chez l'adulte
Traitement monodose :
· des cystites aiguës non compliquées de la femme non ménopausée (voir rubrique 4.4),
· des urétrites et cervicites gonococciques
La ciprofloxacine doit être administrée pour le traitement des urétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence dune souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie des infections invasives à Neisseria meningitidis.
4.2. Posologie et mode d'administration
Réservé à l'adulte.
La posologie est de 1 comprimé de 500 mg en dose unique.
Mode d'administration
Le comprimé doit être avalé avec une boisson, sans être croqué. Il peut être pris indépendamment des repas. S'il est ingéré à jeun, la substance active est absorbée plus rapidement. Le comprimé de ciprofloxacine ne doit pas être pris avec des produits laitiers (par ex. lait, yaourt) ou des jus de fruits enrichis en minéraux (par ex. jus d'orange enrichi en calcium) (voir rubrique 4.5).
· Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).
· Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infections de l'appareil génital
Les urétrites et cervicites gonococciques peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones. La ciprofloxacine doit donc être administrée pour le traitement des urétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence dune souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue.
Infections urinaires
La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de lUnion Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.
Il est attendu quune dose unique de ciprofloxacine ait une efficacité moindre quun traitement de plus longue durée. Ceci est dautant plus à prendre en compte que le taux de résistance de Escherichia coli aux quinolones est en augmentation.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise (voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être mis en place.
Système musculo-squelettique
De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents de pathologie/daffection des tendons liée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, après isolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, la ciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traiter certaines infections sévères, en particulier après échec du traitement conventionnel ou en présence dune résistance bactérienne, si les résultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.
Des tendinites et ruptures de tendons (en particulier du tendon dAchille), parfois bilatérales, peuvent survenir avec la ciprofloxacine, dès les premières 48 heures de traitement. Une inflammation et une rupture des tendons peuvent survenir jusquà plusieurs mois après larrêt dun traitement par la ciprofloxacine. Le risque de tendinopathie peut être accru chez les patients âgés ou les patients traités simultanément par des corticostéroïdes (voir rubrique 4.8).
Au moindre signe de tendinite (par ex. gonflement douloureux ou inflammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu. Le membre atteint devra être mis au repos.
La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).
Photosensibilité
La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Les patients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter toute exposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Système nerveux central
La ciprofloxacine, comme les autres quinolones sont connues pour déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas détat de mal épileptique ont été rapportés. La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant les prédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue (voir rubrique 4.8). Des manifestations psychiatriques peuvent survenir dès la première administration de ciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluer vers des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir à une tentative de suicide ou à un suicide. Dans de telles situations, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue.
Des cas de polyneuropathie (basés sur des symptômes neurologiques de type douleurs, brûlure, troubles sensoriels ou faiblesse musculaire, isolés ou associés) ont été rapportés chez des patients traités par la ciprofloxacine. Afin de prévenir lévolution vers une atteinte irréversible, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue dès lors quapparaissent des symptômes de neuropathie, notamment : douleurs, brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse musculaire (voir rubrique 4.8).
Troubles cardiaques
Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risques connus dallongement de lintervalle QT tels que, par exemple :
· un syndrome du QT long congénital,
· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger lintervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),
· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie),
· une pathologie cardiaque (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie).
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant lintervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez ces populations.
(Voir rubrique 4.5, rubrique 4.8 et rubrique 4.9).
Système gastro-intestinal
L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après le traitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être le signe d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voir rubrique 4.8). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation de médicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cette situation.
Système rénal et urinaire
Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont été signalés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doivent être correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doit être évitée.
Système hépatobiliaire
Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8). Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels que anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), le traitement doit être interrompu.
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés sous ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moins que le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risques potentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolyse doit être dépistée.
Résistance
L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sans surinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitement par la ciprofloxacine.
Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactéries résistantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, de traitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à Staphylococcus et à Pseudomonas.
Cytochrome P450
La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cette enzyme (par ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine, duloxétine). Ladministration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée. Par conséquent, si ces substances sont utilisées en même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques dun éventuel surdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessaire de déterminer les concentrations sériques des produits (par ex. théophylline) (voir rubrique 4.5).
Méthotrexate
L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Interactions avec les tests de laboratoire
L'activité in-vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques des patients traités par ciprofloxacine.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres produits sur la ciprofloxacine :
Médicaments connus pour allonger lintervalle QT
La ciprofloxacine, comme dautres fluoroquinolones, doit être utilisée avec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger lintervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).
Formation de complexes par chélation
Ladministration simultanée de ciprofloxacine (voie orale) et de médicaments contenant des cations polyvalents, ainsi que de compléments minéraux (par ex. calcium, magnésium, aluminium, fer), de chélateurs polymériques du phosphate (par ex. le sévélamer), de sucralfate ou dantiacides, et de médicaments fortement tamponnés (par ex. les comprimés de didanosine) contenant du magnésium, de laluminium ou du calcium, réduit labsorption de la ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit donc être administrée 1 à 2 heures avant ou au moins 4 heures après ces substances. Cette restriction ne sapplique pas aux antiacides de la famille des antagonistes des récepteurs H2.
Aliments et produits laitiers
Le calcium alimentaire présent dans un repas n'a pas d'incidence significative sur l'absorption du produit. Par contre, lingestion de produits laitiers ou de boissons enrichies en minéraux (par ex. lait, yaourt, jus d'orange enrichi en calcium) administrés en dehors des repas en même temps que la ciprofloxacine doit être évitée car labsorption de la ciprofloxacine pourrait être réduite.
Probénécide
Le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine. Ladministration concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît la concentration sérique de la ciprofloxacine.
Métoclopramide
Le métoclopramide accélère labsorption de la ciprofloxacine (voie orale), ce qui aboutit à une diminution du Tmax de la ciprofloxacine. Aucun effet sur la biodisponibilité de la ciprofloxacine na été observé.
Oméprazole
Ladministration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments contenant de loméprazole conduit à une légère diminution de la concentration maximale et de laire sous la courbe de la ciprofloxacine.
Effets de la ciprofloxacine sur les autres produits médicamenteux :
Tizanidine
La tizanidine ne doit pas être administrée en association avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.3). Lors dun essai clinique mené chez des sujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine (augmentation de la Cmax : dun facteur 7, extrêmes: 4 à 21 ; augmentation de laire sous la courbe : dun facteur 10, extrêmes: 6 à 24) a été observée lors de ladministration concomitante de ciprofloxacine. Laugmentation de la concentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration des effets hypotenseur et sédatif.
Méthotrexate
Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé par ladministration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré de réactions toxiques associées au méthotrexate. Lutilisation concomitante de ces deux médicaments nest donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Théophylline
Ladministration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peut occasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirables dus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital ou deviennent fatals. Lors dune telle association, la théophyllinémie devra être contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres dérivés de la xanthine
Lors de ladministration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sérique de ces dérivés xanthiques a été rapportée.
Phénytoïne
Ladministration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peut entraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques de phénytoïne, si bien quil est recommandé de contrôler la concentration du médicament.
Ciclosporine
Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée lors de ladministration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant de la ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler fréquemment (2 fois par semaine) la créatininémie chez ces patients.
Antivitamines K
Ladministration simultanée de ciprofloxacine et dantivitamines K peut augmenter les effets anticoagulants de ces derniers. Le risque peut varier selon le contexte infectieux, lâge et létat général du patient et il est difficile de déterminer la part de la ciprofloxacine dans laugmentation de lINR (« International Normalized Ratio »). LINR doit être contrôlé fréquemment pendant et juste après ladministration simultanée de ciprofloxacine et dune antivitamine K (par exemple la warfarine, lacénocoumarol, la phenprocoumone, le fluindione).
Glibenclamide
Dans certains cas, ladministration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant du glibenclamide peut intensifier laction du glibenclamide (hypoglycémie).
Duloxétine
Dans les essais cliniques, il a été démontré que lutilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants de lisoenzyme 1A2 du CYP450, telle que la fluvoxamine, peut aboutir à une augmentation de laire sous la courbe et de la concentration maximale de la duloxétine. Même si aucune donnée clinique nest disponible sur cette possible interaction avec la ciprofloxacine, des effets similaires peuvent être attendus en cas dadministration simultanée (voir rubrique 4.4).
Ropinirole
Un essai clinique a montré que lutilisation concomitante de ropinirole et de ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de lisoenzyme 1A2 du CYP450, entraînait une augmentation de la Cmax et de lAUC du ropinirole de 60 % et 84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés au ropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et juste après ladministration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).
Lidocaïne
Il a été démontré, chez des sujets sains, que lutilisation simultanée de médicaments contenant de la lidocaïne avec de la ciprofloxacine, inhibiteur modéré de lisoenzyme 1A2 du CYP450, réduit la clairance de la lidocaïne administrée par voie intraveineuse de 22%. Même si le traitement par la lidocaïne est bien toléré, une possible interaction avec la ciprofloxacine, accompagnée deffets indésirables, peut survenir en cas dadministration simultanée.
Clozapine
Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et de clozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et de la N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %. Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sont conseillés pendant et juste après ladministration simultanée de ciprofloxacine (voir rubrique 4.4).
Sildénafil
La concentration maximale et laire sous la courbe du sildénafil sont approximativement doublées, chez des sujets sains, après administration simultanée dune dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg de ciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec le sildénafil doit donc être effectuée avec précaution, en tenant compte des risques et des bénéfices.
Les données disponibles sur l'administration de la ciprofloxacine chez la femme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicité ftale/néonatale de la ciprofloxacine. Les études chez l'animal ne révèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénatale et chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont été observés lors de l'exposition aux quinolones. La survenue d'atteintes articulaires causées par le médicament sur le cartilage de l'organisme immature humain/du ftus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la ciprofloxacine pendant la grossesse.
La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel d'atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur le temps de réaction. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut donc être altérée.
Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plus fréquemment sont les nausées et les diarrhées.
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché de la ciprofloxacine (traitement oral, intraveineux et traitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences. Lanalyse des fréquences tient compte à la fois des données sur ladministration orale et intraveineuse de la ciprofloxacine.
Classe de systèmes dorganes |
Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 |
Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 |
Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 |
Très rare < 1/10 000 |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Infections et infestations |
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Surinfections mycotiques |
Colite associée aux antibiotiques (potentiellement fatale dans de très rares cas) (voir rubrique 4.4) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Éosinophilie |
Leucopénie Anémie Neutropénie Hyperleucocytose Thrombocytopénie Thrombocytémie |
Anémie hémolytique Agranulocytose Pancytopénie (mettant en jeu le pronostic vital) Aplasie médullaire (mettant en jeu le pronostic vital) |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction allergique dème allergique/dème de Quincke |
Réaction anaphylactique Choc anaphylactique (mettant en jeu le pronostic vital) (voir rubrique 4.4) Réaction de type maladie sérique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Anorexie |
Hyperglycémie |
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Affections psychiatriques |
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Hyperactivité psychomotrice/ agitation |
Confusion et désorientation Réactions danxiété Rêves anormaux Dépression (pouvant aboutir à des idées/pensées suicidaires ou à des tentatives de suicide ou à un suicide) (voir rubrique 4.4) Hallucinations |
Réactions psychotiques (pouvant aboutir à des idées/pensées suicidaires ou à des tentatives de suicide ou à un suicide) (voir rubrique 4.4) |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées Étourdissements Troubles du sommeil Dysgueusie |
Paresthésie et dysesthésie Hypo-esthésie Tremblements Crises convulsives (incluant des états de mal épileptique) (voir rubrique 4.4) Vertige |
Migraine Trouble de la coordination Trouble de la marche Troubles de lolfaction Hypertension intracrânienne |
Neuropathie périphérique (voir rubrique 4.4) |
Affections oculaires |
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Troubles de la vision (par exemple diplopie) |
Distorsion de la vision des couleurs |
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Affections de loreille et du labyrinthe |
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Acouphènes Surdité/ altération de laudition |
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Affections cardiaques |
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Tachycardie
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Arythmie ventriculaire et torsades de pointes (rapportés principalement chez des patients présentant des facteurs de risque dallongement de lintervalle QT), allongement de lintervalle QT observé lors dun enregistrement ECG (voir rubriques 4.4 et 4.9) |
Affections vasculaires |
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Vasodilatation Hypotension Syncope |
Vascularite
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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Dyspnée (y compris affection asthmatique) |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées Diarrhée |
Vomissements Douleurs gastro-intestinales et abdominales Dyspepsie Flatulences |
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Pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
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Élévation des transaminases Élévation de la bilirubine |
Insuffisance hépatique Ictère cholestatique Hépatite |
Nécrose hépatique (évoluant dans de très rares cas vers une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital) (voir rubrique 4.4) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Éruption cutanée Prurit Urticaire |
Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4.) |
Pétéchies Érythème polymorphe Érythème noueux Syndrome de Stevens-Johnson (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) Syndrome de Lyell (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) |
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
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Affections musculo-squelettiques et systémiques et affections osseuses |
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Douleurs musculo-squelettiques (douleurs des extrémités, douleurs dorsales, douleurs thoraciques, par ex.) Arthralgie |
Myalgie Arthrite Augmentation du tonus musculaire et crampes |
Faiblesse musculaire Tendinite Rupture de tendons (essentiellement le tendon dAchille) (voir rubrique 4.4) Exacerbation des symptômes de myasthénie (voir rubrique 4.4) |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Dysfonctionnement rénal |
Insuffisance rénale Hématurie Cristallurie (voir rubrique 4.4) Néphrite tubulo-interstitielle |
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Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
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Asthénie Fièvre |
dèmes Sudation (hyperhidrose) |
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Investigations |
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Élévation des phosphatases alcalines |
Élévation de lamylasémie |
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Augmentation de lINR (« International Normalized Ratio ») (chez les patients traités par des antivitamines K) |
A la suite dun surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ont été décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à la suite dun surdosage aigu de 16 g.
Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissements, tremblements, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucinations, confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi que cristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a été décrite.
En plus des mesures durgence standard, par exemple un lavage gastrique suivi de ladministration de charbon médicinal, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et dacidifier, si nécessaire, afin déviter une cristallurie. Les patients doivent bénéficier dune hydratation correcte. Les anti-acides contenant du calcium ou du magnésium peuvent théoriquement réduire labsorption de ciprofloxacine en cas de surdosage.
Lhémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent déliminer la ciprofloxacine quen faible quantité (< 10 %).
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Une surveillance par ECG doit être effectuée en raison dun possible allongement de lintervalle QT.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Fluoroquinolone, code ATC : J01MA02.
Mécanisme daction
La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe des fluoroquinolones. Son activité bactéricide résulte de linhibition de la topo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien.
Rapport PK/PD
Lefficacité dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre laire sous la courbe (AUC) et la CMI.
Mécanisme de résistance
La résistance in-vitro peut se développer par mutations successives entrainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine sur lADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.
Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et en fonction de laffinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes de résistance in-vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. La résistance aux autres familles dantibiotiques par des mécanismes comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes defflux, peuvent altérer la sensibilité des bactéries à la ciprofloxacine.
Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.
Spectre dactivité antibactérienne
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :
Recommandations EUCAST
Micro-organismes |
Sensible |
Résistant |
Entérobactéries |
S £ 0,5 mg/l |
R > 1 mg/l |
Staphylococcus spp.1 |
S £ 1 mg/l |
R > 1 mg/l |
Neisseria gonorrhoeae |
S £ 0,03 mg/l |
R > 0,06 mg/l |
Neisseria meningitidis |
S £ 0,03 mg/l |
R > 0,06 mg/l |
Concentrations critiques non liées aux espèces* |
S £ 0,5 mg/l |
R > 1 mg/l |
1.Staphylococcus spp. les concentrations critiques définies pour la ciprofloxacine correspondent à un traitement utilisant des doses élevées. * Les concentrations critiques non liées aux espèces ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI despèces spécifiques. Elles sappliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à lespèce na été définie et non à celles pour lesquelles un test de sensibilité nest pas recommandé. |
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé lorsque lintérêt du médicament dans certains types dinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.
Classification des espèces en fonction de la sensibilité à la ciprofloxacine, dans les indications thérapeutiques accordées à cette spécialité (voir rubrique 4.1).
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
Aérobies à Gram négatif |
Neisseria meningitidis |
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES Résistance acquise ≥ 10% |
Aérobies à Gram positif |
Enterococcus faecalis ($) |
Staphylococcus spp.*(1) |
Aérobies à Gram négatif |
Escherichia coli* |
Klebsiella pneumoniae* |
Neisseria gonorrhoeae* |
Proteus mirabilis* |
Proteus vulgaris* |
ESPECES NATURELLEMENT RÉSISTANTES |
Aérobies à Gram positif |
Enterococcus faecium |
* Lefficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées. ($) Sensibilité naturellement intermédiaire en labsence de mécanisme de résistance acquise (1) Les souches de S.aureus résistantes à la méticilline expriment très fréquemment une co-résistance aux fluoroquinolones. La fréquence de résistance à la méticilline est denviron de 20 à 50 % de lensemble des staphylocoques et est généralement plus élevée en milieu hospitalier. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mg de ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée de façon rapide et importante, essentiellement au niveau de l'intestin grêle, et sa concentration sérique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise.
Après administration de doses uniques de 100-750 mg, les concentrations sériques maximales (Cmax) obtenues sont dose-dépendantes et comprises entre 0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques sont proportionnelles à la dose administrée jusqu'à une dose de 1 000 mg.
La biodisponibilité absolue est d'environ 70 à 80 %.
Après administration d'une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures, l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du temps obtenue est équivalente à celle observée après une perfusion intraveineuse d'une heure de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.
Distribution
La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30 %). La ciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée et le volume de distribution à l'équilibre est important, de l'ordre de 2-3 l/kg de masse corporelle.
Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreux tissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus et les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire à base de cantharidine) ou l'appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre) où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.
Métabolisme
Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, à savoir: deséthylèneciprofloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2), oxociprofloxacine (M 3) et formylciprofloxacine (M 4). Les métabolites présentent une activité antimicrobienne in- vitro, mais moindre que celle observée avec la molécule mère.
La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des isoenzymes 1A2 du CYP450.
Elimination
La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale. La demi-vie d'élimination sérique chez les sujets à fonction rénale normale est d'environ 4 à 7 heures.
Excrétion de la ciprofloxacine (% de la dose) |
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Administration par voie orale |
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Urine |
Fécès |
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Ciprofloxacine |
44,7 |
25,0 |
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Métabolites (M1-M4) |
11,3 |
7,5 |
La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairance totale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d'insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu'à 12 h.
La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à une sécrétion intestinale et au métabolisme. 1% de la dose est excrétée par voie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont élevées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Comme d'autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l'animal à des niveaux d'exposition pertinents pour la pratique clinique. Les données de photomutagénèse/photocancérogénèse montrent de faibles effets photomutagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in- vitro et au cours des expériences chez l'animal. Ces effets sont comparables à ceux des autres inhibiteurs de la gyrase.
Tolérance articulaire:
Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions des grosses articulations de l'animal immature. L'étendue des lésions cartilagineuses varie en fonction de l'âge, de l'espèce et de la dose; la mise au repos des articulations peut réduire ces lésions. Les études chez l'animal adulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésion cartilagineuse. Lors d'une étude chez de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué de sévères lésions articulaires aux doses thérapeutiques après deux semaines de traitement, et ces modifications étaient encore présentes après 5 mois.
Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, crospovidone, amidon de maïs, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage: Hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E 171).
Sans objet.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
L'un des matériaux suivants peut être utilisé pour le conditionnement primaire: plaquette thermoformée incolore transparente ou blanche opaque (PP/Aluminium).
Boîte de 1.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
220 avenue de la recherche
59120 LOOS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 336 523-9 ou 34009 336 523 9 5: comprimé pelliculé sous plaquette thermoformée (Polypropylène/Aluminium). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.