RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/07/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimé beige

Estradiol ....................................................................................................................................... 1,000 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté ................................................................................................. 1,033 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Comprimé bleu

Estradiol ....................................................................................................................................... 1,000 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté ................................................................................................. 1,033 mg

Gestodène .................................................................................................................................... 0,025 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient:

Lactose ...................................................................................................................................... 47,690 mg

Sous forme de lactose monohydraté .............................................................................................. 50,200 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Beige, rond à face convexe, marqué «LK».

Bleu, rond à face convexe, marqué »LT».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d’au moins 6 mois.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

(Voir également la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Traitement séquentiel continu.

AVADENE 1 mg/0,025 mg est une association continue séquentielle d'un estrogène et d'un progestatif. L'estrogène est administré tout au long du cycle. Le progestatif est associé de façon séquentielle pendant 12 jours du cycle.

Le schéma thérapeutique est le suivant:

Prendre un comprimé par jour pendant 28 jours consécutifs dans l'ordre suivant :

· du 1^er au 16^ème jour, un comprimé beige (estradiol);

· du 17^ème au 28^ème jour, un comprimé bleu (associant estradiol et gestodène).

A la fin des 28 jours, poursuivre directement le traitement avec la plaquette suivante de 28 comprimés, sans interruption de traitement entre les plaquettes.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, de préférence toujours à la même heure.

S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour du cycle.

Par contre, s'il s'agit d'un relais d'un THS séquentiel, le traitement doit être commencé le lendemain de la fin du traitement précédent.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilsée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

Oubli d'un comprimé :

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 à 24 heures suivant l'heure habituelle de la prise. Si le traitement est interrompu pendant une période plus longue, des saignements irréguliers peuvent se produire.

Informations concernant les populations particulières

Enfants et adolescents :

AVADENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées :

Aucune donnée n’indique qu’un ajustement posologique soit nécessaire chez les personnes âgées.

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique :

AVADENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant d’une affection hépatique sévère (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale :

AVADENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les femmes atteintes d’une insuffisance rénale. Cependant, les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, et c’est pourquoi les patientes présentant une dysfonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir également rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an.

Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· Hypertension artérielle ;

· Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital ;

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· Lithiase biliaire ;

· Migraines ou céphalées sévères ;

· Lupus érythémateux disséminé ;

· Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· Epilepsie ;

· Asthme ;

· Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· Augmentation significative de la pression artérielle ;

· Céphalée de type migraine inhabituelle ;

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d’estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d’un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l’augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des "spottings" peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Women’s Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein, chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

L’augmentation du risque devient significative après quelques années d’utilisation. Le risque diminue dès l’arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. L’utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique 4.8). Des études y compris l’étude WHI ont montré que l’utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif de 1,3 à 3 d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une maladie thrombophilique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont notamment : utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux. Comme pour tout patient post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir le risque d’accidents thrombo-emboliques veineux après toute intervention chirurgicale. En cas d’immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes déjà traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative ou par des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie modérée doivent être étroitement surveillées. Chez ces patientes, le THS peut être associé à une nouvelle augmentation des triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

· Les estrogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème en particulier chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

· Chaque comprimé contient 47,6 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être majoré par l'utilisation concomitante d'inducteurs des enzymes du métabolisme de médicaments, en particulier les iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, par exemple) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz, par exemple).

Le Ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes.

Les préprations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent majorer le métabolisme de AVADENE 1 mg/0,025 mg.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil des saignements utérins.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

AVADENE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par AVADENE 1 mg/0,025 mg impose l'arrêt immédiat du traitement. Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées ne montrent aucun effet indésirable du gestodène sur le fœtus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux associations d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

AVADENE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet connu.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous reprend les effets indésirables par classe de système organe selon MedDRA (MedDRA CSO). Les fréquences sont basées sur les données d'études cliniques. Ces effets indésirables sont issus des 10 études cliniques de phase III (n = 1542 femmes exposées) et considérés comme pouvant être liés à AVADENE. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était les douleurs mammaires.

Le terme MedRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet, ses synonymes et les affections associées.

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association estroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après:

Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée du traitement à base d’estrogène seul et de la dose d'estrogène et variait entre 10 et 60 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans l’étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer de l’ovaire

L'utilisation à long terme d’un THS à base d'estrogènes seuls et d’une association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI - risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d’un THS à base d'estrogènes seuls ou d’une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées : risque additionnel d’AVC* ischémiques sur 5 ans de traitement

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas montré d'effets indésirables majeurs en cas de prise accidentelle de fortes doses d'estro-progestatifs représentant plusieurs fois la dose thérapeutique journalière.

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes.

Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE.

Code ATC: G03FB

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Estradiol:

Le principe actif, 17β estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Gestodène:

Le gestodène est un progestatif de synthèse.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hysterectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Disparition des symptômes de déficit en estrogènes et profil de saignements:

Les symptômes ménopausiques disparaissent après les premières semaines de traitement.

Des saignements de privation (réguliers) d'une durée moyenne de 4,1 jours sont observés chez 78 % des femmes traitées. Ces saignements apparaissent en général 3 à 4 jours après la prise du dernier comprimé de la phase estro-progestative.

Des saignements intercurrents et/ou des spottings ont été observés chez 8 % des femmes les trois premiers mois de traitement et chez 3 % des femmes entre le 10^ème et le 12^ème mois de traitement. Une aménorrhée a été observée dans 20 % des cycles pendant la première année de traitement.

Prévention de l'ostéoporose:

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après 3 années de traitement par AVADENE, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau lombaire a été de 6,7 ± 4,5 % (moyenne ± ET). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 91 %.

AVADENE a également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation de DMO du col du fémur au bout de 3 ans de traitement a été de 1,7 ± 4,0 %. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 62 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Estradiol

Absorption

Après administration orale d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, l'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'estradiol est largement métabolisé lors de l'absorption et du premier passage hépatique. La fraction de produit biodisponible n'est que d'environ 5 %. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de l'estradiol.

Lors de l'administration orale d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol varient peu entre les prises successives (24 heures), en raison de la formation d'estradiol à partir de l'estrone et du recyclage des estrogènes conjugués par le cycle entéro-hépatique. La demi-vie terminale varie entre 10 et 25 heures.

Distribution

L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG (Serum Hormone Binding Globulin, globuline liant les hormones sériques). Environ 1-2% de l'estradiol circulant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40-45 % de l'estradiol est lié à la SHBG. En raison de la formation de SHBG induite par l'estradiol, la cinétique de AVADENE 1 mg/0,025 mg est non linéaire. Après administration intraveineuse unique, le volume de distribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg.

Métabolisme

l'estradiol est presque complètement métabolisé. Les principaux métabolites sériques de l'estradiol sont l'estrone et le sulfate d'estrone, dont les concentrations sont respectivement environ 6 fois et 150 fois supérieures à celles de l'estradiol.

Elimination

Après administration intraveineuse unique, la clairance plasmatique totale de l'estradiol est variable, comprise entre 10 et 30 ml/min/kg, traduisant une élimination rapide de l'estradiol. L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, avec une demi-vie d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre:

Après administration orale répétée d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol sont environ doublées. Les concentrations plasmatiques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre sont comprises entre 26 (C_min) et 50 pg/ml (C^max).

Gestodène

Absorption

Après administration orale d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, le gestodène est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité du gestodène est d'environ 100 %. Les aliments ne modifient pas sa biodisponibilité.

Après administration orale unique d'AVADENE 1 mg/0,025 mg et AVADENE 2 mg/0,050 mg, les concentrations plasmatiques maximales de gestodène sont d'environ 1,3 et 2,7 ng/ml et sont atteintes moins d'une heure après la prise.

Elles diminuent ensuite en au moins deux phases, avec une demi-vie terminale d'environ 23 heures.

Distribution

Le gestodène est fortement lié à l'albumine sérique et à la (SHBG). Environ 1 % de la dose administrée se retrouve sous forme libre, et 75 à 80 % liés à la SHBG. Le volume de distribution apparent du gestodène est d'environ 0,7 l/kg.

Métabolisme

Le gestodène est complètement métabolisé en métabolites inactifs. Aucun métabolite actif n'est connu.

Elimination

La clairance plasmatique totale est de 0,8 ml/min/kg. Le gestodène n'est pas éléminé sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile, avec un rapport urines/fécès de l'ordre de 6/4. La demi-vie d'excrétion des métabolites urinaires est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre:

la cinétique du gestodène est influencée par les taux circulants de SHBG, qui doublent après administration orale quotidienne d'AVADENE 1 mg/0,025 mg. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne de gestodène est comprise entre 0,4 et au moins 1,1 ng/ml pour AVADENE 1 mg/0,025 mg, et entre 0,8 et au moins 2,7 ng/ml pour AVADENE 2 mg/0,050 mg, traduisant une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration répétée, les études de toxicologie n'ont montré aucun effet inattendu faisant craindre un risque potentiel pour l'homme.

Les études de toxicologie à long terme réalisées avec le gestodène n'ont pas montré de risque tumorigène; de même, les études expérimentales et cliniques réalisées avec l'estradiol n'ont pas mis en évidence de risque tumorigène en cas d'utilisation chez la femme. Cependant, il est à noter que les stéroïdes sexuels utilisés seuls peuvent favoriser le développement de tumeurs hormonodépendantes.

Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec l'association gestodène-estradiol. Cependant, les données actuellement disponibles avec l'association éthinylestradiol-gestodène ne font pas craindre d'effet indésirable inattendu pouvant survenir avec AVADENE 1 mg/0,025 mg dans les indications actuelles.

Les études in-vitro et in-vivo réalisées avec le gestodène n'ont pas montré de potentiel génotoxique ou mutagène. Cependant, certaines études publiées suggèrent de possibles altérations chromosomiques avec le gestodène. Aucun risque mutagène n'a été mis en évidence lorsque l'estradiol est utilisé dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé beige

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25000, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane E171, oxyde de fer jaune E172, oxyde de fer rouge E172, talc.

Comprimé bleu

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25000, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane E171, laque aluminique d'indigotine E132, talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés (16 comprimés beiges et 12 comprimés bleus) sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 ou de 3 plaquettes.

Pochette thermoscellée (Aluminium/PE).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 avenue de la recherche

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 358 394-7: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 358 395-3: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.