RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/09/2014
NORMOSANG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une ampoule de 10 ml contient 250 mg dhémine humaine.
Après dilution dune ampoule de 10 ml dans 100 ml dune solution de NaCl à 0,9 %, la solution diluée contient 2 273 microgrammes dhémine humaine par ml.
Excipients à effet notoire : éthanol 96 % (1 g/10 ml) (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
NORMOSANG est une solution à diluer pour perfusion de couleur foncée.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg une fois par jour pendant 4 jours, diluée dans 100 ml dune solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon de verre et administrée en perfusion intraveineuse dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée dau moins 30 minutes, en utilisant un filtre en ligne.
La dose ne doit pas dépasser 250 mg (une ampoule) par jour.
Exceptionnellement, en cas de réponse insuffisante après la première cure de traitement, celle-ci peut être répétée sous surveillance stricte des paramètres biochimiques.
Personnes âgées
Aucun ajustement de la dose nest nécessaire.
Population pédiatrique
Les crises de porphyrie sont rares chez lenfant, mais une expérience limitée dans le cadre de la tyrosinémie suggère quune dose journalière maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle est administrée avec les mêmes précautions que chez ladulte.
Mode dadministration
Les perfusions doivent être administrées dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée dau moins 30 minutes. Après la perfusion, la veine doit être rincée avec 100 ml de NaCl à 0,9 %. Il est recommandé de commencer par 3 à 4 injections de 10 ml de NaCl à 0,9 % en bolus, puis de perfuser le reste du sérum physiologique pendant 10 à 15 minutes.
Pour la préparation de la solution, voir rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
o anamnèse familiale ou personnelle évocatrice,
o signes cliniques évocateurs,
o détermination quantitative dans les urines de lacide delta-amino-lévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests de Watson-Schwarz ou de Hoesch classiques mais considérés comme peu fiables).
· Lefficacité de NORMOSANG est dautant plus grande que le traitement est mis en route plus précocement par rapport au début de la crise.
· Après ladministration de la perfusion de NORMOSANG, les douleurs abdominales et les autres symptômes gastro-intestinaux disparaissent généralement en 2 à 4 jours. Les complications neurologiques (paralysies et troubles psychiques) sont moins sensibles au traitement.
· Les crises porphyriques étant souvent associées à un risque de complication cardio-vasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doit être instaurée.
· Il est également important davertir les patients du risque daggravation ou de déclenchement des crises par le jeûne ou la prise de certains médicaments (notamment les strogènes, les barbituriques et les stéroïdes), car en augmentant les besoins du foie en hème, ils sont susceptibles de stimuler indirectement lactivité de lacide delta-amino-lévulinique synthétase.
· La solution diluée étant hypertonique, elle doit être administrée très lentement par voie intraveineuse stricte.
Pour éviter la survenue dune irritation veineuse, la perfusion doit être administrée sur une durée dau moins 30 minutes dans une grosse veine de lavant-bras ou dans une veine centrale.
· Une altération des veines périphériques a été observée lors dadministrations répétées et peut empêcher lutilisation des veines affectées pour une perfusion ultérieure, nécessitant alors lutilisation dune voie veineuse centrale. De ce fait, il est recommandé de rincer la veine avec 100 ml de NaCl à 0,9 % après la perfusion.
· Une thrombose dans la veine utilisée pour la perfusion peut éventuellement survenir après ladministration de NORMOSANG. Quelques cas de thrombose dans les veines caves et leurs principales branches collatérales (veines iliaques et sous-clavières) ont été décrits. Le risque de thrombose des veines caves ne peut être exclu.
· Des cas daugmentation de la concentration en ferritine sérique ont été rapportés après des perfusions répétées. Il est par conséquent recommandé de mesurer à intervalles de temps régulier le taux de ferritine sérique afin de surveiller le stock en fer de lorganisme. Si nécessaire, dautres méthodes dexploration et de mesures thérapeutiques pourront être mises en uvre.
· La couleur foncée de NORMOSANG 25 mg/ml peut donner au plasma une coloration inhabituelle.
· Les mesures standard de prévention des infections résultant de lutilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain consistent à sélectionner les donneurs, dépister des marqueurs spécifiques sur chaque don, et la fabrication par étapes efficaces dinactivation/élimination des virus. Malgré ces dispositions, le risque de transmission dagents infectieux ne peut être totalement exclu lors de ladministration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci concerne également les virus inconnus ou émergents et dautres agents pathogènes.
· Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus à enveloppe tels que le VIH, le VHB et le VHC.
A chaque administration de NORMOSANG à un patient, il est vivement recommandé de noter le numéro du lot administré, afin de garder une traçabilité entre le produit administré et le patient.
· NORMOSANG contient 1 g déthanol (96%) par ampoule de 10 ml. Celui-ci peut-être nocif pour les patients souffrant datteintes hépatiques, dalcoolisme, dépilepsie, de lésions ou daffections cérébrales ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. La quantité déthanol dans NORMOSANG peut modifier ou augmenter les effets dautres médicaments.
· NORMOSANG ne doit pas être utilisé comme traitement préventif tant que les données disponibles sont limitées et que ladministration au long cours de perfusions régulières peut augmenter le risque de surcharge en fer (voir rubrique 4.8).
· Un apport suffisant en glucides est recommandé, en plus du traitement par NORMOSANG et des autres mesures nécessaires telles que lélimination des facteurs déclenchants.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
NORMOSANG na pas fait lobjet détude au cours de lallaitement. Toutefois, dans la mesure où de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel, il convient dêtre attentif lors de ladministration de NORMOSANG au cours de lallaitement.
En raison du nombre limité de données, NORMOSANG ne peut pas être recommandé à moins dune nécessité absolue durant la grossesse et lallaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions au site dinjection qui surviennent en particulier si la perfusion est réalisée dans une veine trop fine (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare : Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité (telles que dermatite médicamenteuse et dème de la langue).
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : céphalées.
Affections vasculaires
Très fréquent : abord veineux difficile.
Fréquence indéterminée : thrombose au site dinjection, thrombose veineuse.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Fréquent : au niveau du site dinjection : phlébite, douleur, dème.
Rare : pyrexie.
Investigations
Peu fréquent : augmentation de la concentration en ferritine sérique.
Une augmentation de la concentration en ferritine sérique a été rapportée après plusieurs années de traitement par perfusions répétées, ce qui pourrait indiquer une surcharge en fer (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
NORMOSANG contient 4 000 mg de propylène glycol par ampoule de 10 ml. Le propylène glycol à forte dose peut entraîner des effets indésirables au niveau du système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénale et hépatique, une hyperosmolarité plasmatique et des réactions d'hémolyse.
Des cas de surdosage avec NORMOSANG ont été signalés. Par exemple, un patient, a présenté de légers vomissements, des douleurs et une sensibilité dans lavant-bras (au site de perfusion) puis a récupéré sans incident. Un autre patient ayant reçu 10 ampoules de NORMOSANG (2 500 mg dhémine humaine) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatique fulminante. Un patient, qui avait des antécédents dhépatite chronique, a reçu 4 ampoules de NORMOSANG (1 000 mg dhémine humaine) et a développé une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation. Un patient ayant reçu 12 ampoules de NORMOSANG (3 000mg dhémine humaine) en deux jours a présenté une hyperbilirubinémie, une anémie et une diathèse hémorragique généralisée. Ces effets ont persisté plusieurs jours après ladministration, mais létat du patient sest ensuite amélioré sans séquelles.
Une insuffisance rénale transitoire a également été rapportée chez un patient qui avait reçu une forte dose (1 000 mg) dhématine, une autre forme dhème.
Une surveillance stricte de lhémostase, des fonctions hépatique, rénale et pancréatique devra être réalisée jusqu'à leur normalisation.
Une surveillance cardio-vasculaire (possibilité de troubles du rythme) devra également être effectuée.
Mesures thérapeutiques :
· des perfusions dalbumine devront être administrées pour fixer lhémine circulante libre et potentiellement réactive,
· ladministration de charbon activé permettra dinterrompre la recirculation entéro-hépatique de lhème, lhémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylène glycol.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, code ATC : Bo6AB
Larginate dhémine sadresse aux porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata et coproporphyrie héréditaire). Ces porphyries sont caractérisées par lexistence dun bloc métabolique sur la voie de la biosynthèse de lhème doù :
1. un déficit en hème nécessaire à la synthèse de diverses hémoprotéines,
2. surtout laccumulation, en amont du bloc métabolique, de précurseurs directement ou indirectement toxiques pour lorganisme.
Ladministration dhémine, en réduisant le déficit en hème, réprime par rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase (lenzyme clé de la synthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse des porphyrines et des précurseurs toxiques de lhème. Ainsi, tout en contribuant au rétablissement de taux normaux dhémoprotéines et de pigments respiratoires, lhème corrige les perturbations biologiques observées chez les porphyriques.
La biodisponibilité de larginate dhémine étant comparable à celle de la methémalbumine qui est la forme de transport naturelle de lhème, son efficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période de crise. Dans les deux cas mais surtout en cas de crise aiguë, les perfusions dhémine sont susceptibles de normaliser lexcrétion urinaire dacide delta-amino-lévulinique et de porphobilinogène, les deux principaux précurseurs dont laccumulation est une des caractéristiques de la maladie.
Ces données sont valables à la fois pour la porphyrie aiguë intermittente et pour la porphyrie variegata.
Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusions darginate dhémine ne provoquent aucune modification significative des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez des volontaires sains. Tous ces paramètres sont restés inchangés à lexception des concentrations en facteurs IX et X qui ont diminué de 10 à 15 % de façon transitoire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une perfusion intraveineuse dhémine (3 mg/kg), les paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) observés chez des volontaires sains et des patients atteints de porphyrie sont les suivants :
· C(o) : 60,0 ± 17 μg/ml
· t1/2 d'élimination : 10,8 ± 1,6 heures
· Clairance plasmatique totale : 3,7 ± 1,2 ml/min
· Volume de distribution : 3,4 ± 0,9 l
Après des perfusions réitérées, la demi-vie de lhème dans lorganisme augmente; elle sélève à 18,1 heures après la 4e perfusion.
5.3. Données de sécurité préclinique
Ethanol à 96 %
Propylène glycol
Eau pour préparations injectables.
Après dilution, la solution doit être utilisée dans lheure.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver les ampoules dans lemballage extérieur à labri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml de solution en ampoule (verre de type I) - boîte de 4.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
NORMOSANG, présenté en ampoules, est à diluer immédiatement dans 100 ml dune solution de NaCl à 0,9 % dans un flacon de verre ; la quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient, est transférée de lampoule dans le flacon de verre. La dilution doit être réalisée dans un flacon de verre à cause dune dégradation de lhémine légèrement plus rapide dans les récipients en plastique PVC.
Ne pas préparer plus dune ampoule par jour.
La solution doit être utilisée dans lheure qui suit la dilution.
La solution de NORMOSANG étant foncée y compris après dilution, il est difficile de vérifier visuellement labsence de particules en suspension. De ce fait, lutilisation dun dispositif de perfusion muni dun filtre est recommandée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
IMMEUBLE LE WILSON
70, AVENUE DU GENERAL DE GAULLE
92800 PUTEAUX
FRANCE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 558 611-1 : 10 ml de solution en ampoule (verre de type I) boîte de 4
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament soumis à prescription médicale.