RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/05/2014
ITRACONAZOLE HEXAL 100 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Itraconazole ..................................................................................................................................... 100 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Gélule.
4.1. Indications thérapeutiques
Mycoses superficielles
· Kératites fongiques notamment à Aspergillus
· Pityriasis versicolor, dermatophyties cutanées: lorsque ces infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels.
· L'efficacité de l'itraconazole n'a pas été déterminée dans les onychomycoses.
Mycoses systémiques ou viscérales
· Aspergillomes inopérables symptomatiques.
· Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante, y compris chez l'immunodéprimé.
· Aspergillose invasive de l'immunodéprimé: l'expérience est encore trop limitée pour préciser la place de l'itraconazole par rapport à l'amphotéricine B, en particulier chez le neutropénique.
Quelques observations suggèrent son intérêt en relais de l'amphotéricine B sans qu'il soit possible de préciser la durée utile du traitement d'attaque par l'amphotéricine B.
· Chromomycoses.
· Histoplasmoses.
· Paracoccidioïdomycoses;
· Sporotrichoses et autres mycoses rares à germes sensibles.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Posologie
Mycoses superficielles
L'élimination de l'itraconazole des tissus est plus longue que celle du plasma; l'effet de la thérapeutique se poursuit plusieurs jours après l'arrêt du traitement.
· Kératites fongiques: 2 gélules (200 mg) par jour pendant 21 jours.
· Pityriasis versicolor: 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant 5 à 10 jours.
· Dermatophyties cutanées: 1 gélule (100 mg) par jour pendant 15 à 30 jours.
Mycoses systémiques ou viscérales
2 à 4 gélules par jour, les plus fortes posologies sont notamment recommandées chez l'immunodéprimé.
La durée du traitement sera fonction de l'affection en cause et de la pathologie sous-jacente.
Mode d'administration
Les gélules doivent être absorbées sans être ouvertes, immédiatement après un repas, de préférence en une seule prise.
Utilisation chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal ou hépatique:
Ce médicament est CONTRE - INDIQUE dans les cas suivants:
· chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit
· en association avec la terfénadine, l'astémizole, la mizolastine, le cisapride, le triazolam, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil
· l'allaitement est contre-indiqué si le nourrisson est traité par le cisapride (voir rubrique 4.6).
Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:
· pendant le 1er trimestre de la grossesse, en cas de traitement prolongé
· en cas d'allaitement
· en association avec la quinidine, la buspirone, le tacrolimus, les vinca-alcaloïdes cytotoxiques, la phénytoïne, la toltérodine, le midazolam, l'ébastine, l'halofantrine et l'association luméfantrine + artemether et la lercanidipine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
De très rares cas de toxicité hépatique graves, incluant quelques cas d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traités pour mycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes et/ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque patents de maladie hépatique. Quelques cas ont été observés au cours du 1er mois de traitement, et pour certains au cours de la 1ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par ce médicament. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes suggérant une atteinte hépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés.
Chez les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ont déjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne sera instauré que si l'avantage escompté l'emporte sur le risque d'atteinte hépatique. Dans ce cas, la surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire.
Une étude réalisée chez le volontaire sain avec de l'itraconazole par voie IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche; se résolvant avant la perfusion suivante. La signification clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.
L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et ce médicament a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque après administration par voie orale.
Ce médicament ne doit être utilisé chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques.
L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie et les facteurs de risques individuels d'insuffisance cardiaque congestive. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivi des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours du traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement, ce médicament doit être arrêté.
Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole; l'itraconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose en cas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques.
L'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
Précautions d'emploi
Utilisation chez la femme en âge de procréer:
En cas de nécessité de prescription chez la femme en âge de procréer, il est indispensable de s'assurer qu'elle n'est pas enceinte et de la soumettre préalablement à une méthode efficace de contraception.
Insuffisance rénale:
L'itraconazole n'est pratiquement pas extrait par hémodialyse ou dialyse rétropéritonéale.
Des variations importantes de la biodisponibilité ayant été observées chez de tels patients, il peut être utile d'adapter la posologie en fonction des concentrations plasmatiques.
Insuffisance hépatique:
La demi-vie d'élimination est prolongée chez le cirrhotique (37 ± 5 heures). Il peut être utile de surveiller la concentration plasmatique de l'itraconazole en cas de cirrhose ou d'insuffisance hépato-cellulaire marquée. Il est préférable de ne pas administrer d'itraconazole aux patients présentant une pathologie hépatique lors de traitement par d'autres médicaments sauf si le rapport bénéfice/risque le justifie.
Sujets neutropéniques, Sida:
Les concentrations à l'état stationnaire sont généralement plus faibles chez les immunodéprimés et justifient l'utilisation de posologies élevées (400 mg/jour). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utile en début de traitement surtout s'il existe des éléments susceptibles de modifier l'absorption (prise à jeun, réaction du greffon contre l'hôte, diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d'échec.
Acidité gastrique:
L'absorption est modifiée lorsque l'acidité gastrique est réduite. Ce médicament doit être administré 2 heures avant ou 4 à 6 heures après un médicament diminuant l'acidité gastrique.
Chez les patients présentant une achlorhydrie en particulier patients atteints du SIDA ou patients recevant des suppresseurs de l'acidité gastrique (en particulier, anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons), il est recommandé d'administrer ce médicament avec une boisson contenant du cola.
En cas d'apparition d'une neuropathie qui pourrait être imputée à ce médicament, il convient d'interrompre le traitement.
On ne dispose pas d'information relative à une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres azolés.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ Antihistaminiques H1 non sédatifs: astémizole, terfénadine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Diminution du métabolisme hépatique de l'antihistaminique par l'itraconazole.
+ Mizolastine
Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Bépridil
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pimozide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.
+ Simvastatine, atorvastatine (par extrapolation à partir de la simvastatine) (Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase)
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme de l'hypocholestérolémiant.
Interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant la durée du traitement par itraconazole. En cas de traitement durable par azolé, préférer une autre statine.
Associations déconseillées
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.
+ Phénytoïne
Risque d'inefficacité de l'itraconazole et de son métabolite, par augmentation de son métabolisme hépatique.
+ Halofantrine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Vinca - alcaloïdes cytotoxiques
Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole.
+ Ebastine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
+ Quinidine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, ainsi que d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive (cinchonisme).
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anxiolytique par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.
+ Tacrolimus
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie.
Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Toltérodine
Augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
+ Lercanidipine
Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'dèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
+ Luméfantrine et artemether
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Anticoagulants oraux
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique.
Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR; adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Digoxine
Augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles du rythme. Diminution de l'élimination.
Surveillance clinique et, s'il y a lieu de l'ECG et de la digoxinémie avec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.
+ Dihydropyridines (par extrapolation à partir de la nifédipine, la félodipine et l'isradipine)
Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'dèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hydroquinidine
Risque d'accouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive: cinchonisme lié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique par l'itraconazole.
Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique et diminution éventuelle de sa posologie.
+ Autres anticonvulsivants inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole.
Surveillance clinique. Si besoin, dosage de l'itraconazole plasmatique et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique).
Espacer les prises des deux anti-infectieux, surveiller la concentration plasmatique de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.
+ Sildénafil
Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, avec risque d'hypotension.
Débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
+ Didanosine
Diminution de l'absorption digestive de l'itraconazole en raison de l'augmentation du pH gastrique (présence d'un antiacide dans le comprimé de didanosine).
Prendre l'itraconazole 2 heures avant ou 6 heures après le comprimé de didanosine.
+ Buprénorphine
Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendant le traitement par l'inhibiteur et, le cas échéant, après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2
Diminution de l'absorption de l'itraconazole, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
Grossesse
L'utilisation en traitement prolongé, notamment au 1er trimestre de la grossesse, sera réservé aux cas mettant en jeu le pronostic vital. Dans les autres cas il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'itraconazole au cours de la grossesse. En effet, bien que les données cliniques en nombre limité soient rassurantes, elles concernent majoritairement des traitements de courte durée et les données animales ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique 5.3).
Allaitement
En raison du passage dans le lait, de l'itraconazole et compte-tenu de son profil d'effets secondaires, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
Si l'enfant d'une mère qui doit prendre de l'itraconazole est déjà traité par cisapride, l'allaitement doit être suspendu pendant toute la durée du traitement maternel en raison d'un risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsade de pointes) (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n'a été observé.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, en particulier dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et constipation.
D'autres effets indésirables ont été rapportés en particulier céphalées, augmentations réversibles des enzymes hépatiques, hépatites, troubles menstruels, sensations de vertige et réactions allergiques (telles que prurit, rash, urticaire et dème de Quincke), neuropathies périphériques, syndrome de Stevens-Jonhson, alopécie, hypokaliémie, dèmes par insuffisance cardiaque congestive et dème pulmonaire.
De très rares cas de toxicité hépatique graves, incluant quelques cas d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par l'itraconazole.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place.
Au cours de la première heure suivant l'ingestion, un lavage gastrique peut être réalisé. Du charbon activé peut être administré, si nécessaire.
L'itraconazole n'est pas hémodialysé.
Il n'existe aucun antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC: J02AC02.
L'itraconazole est un antifongique à large spectre de la classe des triazolés, actif sur:
· les dermatophytes (Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton floccosum),
· les levures (Cryptococcus neoformans, candida sp., en particulier C. albicans, C. glabrata, C. krusei, Pityrosporum sp.),
· les contaminants: Aspergillus et Dematiées.
· Fusarium, Acremonium et Mucorales sont habituellement peu sensibles ou résistants,
· les champignons dimorphiques: Histoplasma sp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea sp., Cladosporium sp., Blastomyces dermatitidis, ainsi que sur d'autres levures et champignons filamenteux moins souvent rencontrés.
Le pouvoir fongicide de l'itraconazole est dû à son action spécifique sur le cytochrome P450 des champignons, (aux concentrations thérapeutiques, cette spécificité d'action sur le cytochrome P450 fongique par rapport au cytochrome P450 des cellules a été mise en évidence par des études in vitro).
L'inhibition du cytochrome P450 bloque le système enzymatique qui permet la transformation du lanostérol en ergostérol, constituant lipidique essentiel de la membrane fongique. L'accumulation de lanostérol est également toxique pour la cellule fongique.
Chez les levures, ce mode d'action de l'itraconazole est complété par une perturbation de l'activation de la chitine synthétase, enzyme intervenant dans la synthèse de la paroi fongique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l'itraconazole est bien résorbé; sa biodisponibilité (environ 55%) est maximale lorsqu'il est ingéré immédiatement après un repas. La prise à jeun diminue notablement sa biodisponibilté. Il existe une forte variabilité inter-individuelle.
Distribution
Le pic de concentration plasmatique (respectivement 150, 340 et 550 ng/ml) est atteint 3 à 4 heures après l'administration orale d'une dose unique de 100, 200 ou 400 mg. La biodisponibilité est dose dépendante: après administration de doses croissantes, l'accroissement des concentrations plasmatiques est supérieur à celui des quantités administrées. Ceci traduit une saturation de l'effet de premier passage hépatique. Lors d'un traitement chronique, l'état d'équilibre de la concentration plasmatique est atteint après 2 à 3 semaines de traitement (environ 350, 1075 et 2000 ng/ml aux doses de 100, 200 et 400 g/jour) et la surface sous la courbe est multipliée d'un facteur 4 à 5.
La demi-vie d'élimination de l'itraconazole est d'environ 20 heures après une dose unique et atteint en moyenne 30 heures après un traitement chronique.
La liaison au protéines plasmatiques est de 99,8%.
Le volume de distribution est élevé (550 l) et indique une large pénétration tissulaire. Ainsi, les concentrations sont en moyenne 4 à 5 fois plus élevées dans la peau, 2 à 3 fois plus élevées dans le rein, le foie, les os et le poumon que dans le plasma.
L'itraconazole est également retrouvé dans le sébum et, à un moindre degré, dans la sueur.
Biotransformation
L'itraconazole est intensivement métabolisé au niveau hépatique. L'un des principaux métabolites est l'hydroxy-itraconazole qui a montré in vitro une activité antifongique analogue à celle de l'itraconazole.
Les dosages par méthode biologique de l'activité antifongique plasmatique donnent des résultats supérieurs à ceux obtenus par dosage HPLC de l'itraconazole seul.
Excrétion
L'itraconazole est éliminé essentiellement sous forme métabolisée. En 4 jours, 35% sont excrétés dans l'urine et 50% dans les fèces.
La proportion de produit inchangé dans l'urine est inférieure à 0,03% de la dose administrée et varie de 3 à 18% dans les fèces.
L'élimination de l'itraconazole des tissus est plus lente que celle du plasma.
Dans la peau, l'élimination est dépendante de la régénération de l'épiderme. Des taux thérapeutiques persistent 2 à 4 semaines après l'arrêt d'un traitement chronique. Un phénomène semblable a été constaté dans le tissu vaginal où des taux thérapeutiques persistent 48 heures après l'arrêt d'un traitement de 3 jours par l'itraconazole à 200 mg/jour et 72 heures après un traitement d'un jour à 400 mg en 2 prises.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de segment II ont été réalisées chez le rat, la souris, le lapin.
Chez le rat, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16), embryotoxicité et tératogénicité dès 40 mg (encéphalocèles, acranie, ethmocéphalie, anomalies squelettiques). Maternotoxicité dès 40 mg/kg/jour.
Chez la souris, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16) embryotoxicité et tératogénicité à 160 mg/kg. Maternotoxicité à la plus forte dose.
Chez le lapin par gavage (5, 20, 80 mg/kg/jour de J6 à J18) pas d'effet embryotoxique ni tératogène.
Amidon de maïs, saccharose, poloxamère 188, hypromellose (E464), poloxamère micronisé 68.
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), jaune de quinoléïne (E104).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 15, 20, 30, 60 ou 120 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOz
49, avenue Georges Pompidou
92300 levallois-perret
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 367 291-2: 10 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 367 292-9: 15 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 367 293-5: 20 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 367 294-1: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 566 249-6: 60 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 566 250-4: 120 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière.