RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/09/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution contient : acide gadobénique 334 mg (0,5 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [529 mg de gadobénate de diméglumine = 334 mg d’acide gadobénique + 195 mg de diméglumine].

5 mL de solution contient : acide gadobénique 1670 mg (2,5 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [2645 mg de gadobénate de diméglumine = 1670 mg d’acide gadobénique + 975 mg de diméglumine].

10 mL de solution contient : acide gadobénique 3340 mg (5 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [5290 mg de gadobénate de diméglumine = 3340 mg d’acide gadobénique + 1950 mg de diméglumine].

15 mL de solution contient : acide gadobénique 5010 mg (7,5 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [7935 mg de gadobénate de diméglumine = 5010 mg d’acide gadobénique + 2925 mg de diméglumine].

20 mL de solution contient : acide gadobénique 6680 mg (10 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [10580 mg de gadobénate de diméglumine = 6680 mg d’acide gadobénique + 3900 mg de diméglumine].

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution aqueuse limpide, incolore, remplie dans des flacons de verre incolore.

Osmolalité à 37° C : 1,970 osmol/kg

Viscosité à 37° C : 5,3 mPa;s.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Produit de contraste paramagnétique utilisé dans l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et indiqué dans :

- IRM du foie pour la détection des lésions hépatiques lorsqu’un cancer hépatique secondaire ou primitif (carcinome hépatocellulaire) est suspecté ou connu.

- IRM du cerveau et de la moelle épinière où il améliore la détection des lésions et apporte des informations diagnostiques supplémentaires comparativement à une IRM sans produit de contraste.

- Angiographie par résonance magnétique (ARM) où il améliore l’exactitude diagnostique pour la détection de la maladie vasculaire sténo-occlusive cliniquement significative lorsqu’une pathologie vasculaire des artères abdominales ou périphériques est suspectée ou connue.

- IRM du sein, pour la détection des lésions malignes lorsqu’un cancer du sein est connu ou suspecté, sur la base des résultats disponibles de mammographie ou d’échographie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

IRM du foie :

La dose recommandée chez l’adulte est de 0,05 mmol/kg de poids corporel, soit 0,1 mL/kg de la solution 0,5 M.

IRM du système nerveux central :

La dose recommandée chez l’adulte et l’enfant de plus de 2 ans est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 mL/kg de la solution 0,5 M

ARM :

La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 mL/kg de la solution 0,5 M

IRM du sein :

La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 mL/kg de la solution 0,5 M

Mode d’administration

MULTIHANCE doit être introduit dans la seringue immédiatement avant l’injection et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens IRM.

Pour diminuer le risque d’extravasation de MULTIHANCE dans les tissus mous environnants, il est conseillé de s’assurer de la bonne disposition de l’aiguille ou de la canule dans la veine.

Foie et système nerveux central : le produit doit être administré par voie intraveineuse soit en embol soit en injection lente (10 mL/min).

ARM : le produit doit être administré par voie intraveineuse d’un embol, soit manuellement soit à l’aide d’un injecteur automatique.

L’injection doit être suivie d’un embol de chlorure de sodium à 9 g/L.

Acquisition des images post-contraste :

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L’administration de MULTIHANCE doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et en période périopératoire de transplantation hépatique, sauf si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique 4.4). Si l’administration de MULTIHANCE ne peut être évitée, la dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg de poids corporel lorsqu’elle est administrée pour une IRM du cerveau et de la moelle épinière, une ARM ou une IRM du sein et la dose ne doit pas excéder 0,05 mmol/kg de poids corporel lorsqu’elle est administrée pour une IRM du foie. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l'examen. En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de MULTIHANCE ne doivent pas être réitérées, sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins sept jours.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Enfants

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

L’utilisation dans l’IRM du système nerveux central n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 2 ans.

L’utilisation dans l’IRM du foie, l’IRM du sein et l’ARM n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

MULTIHANCE est contre-indiqué chez :

· les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· les patients ayant des antécédents d’allergie ou d’effet indésirable liés à d’autres chélates de gadolinium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite durant les 15 minutes suivant l’injection, puisque la majorité des réactions graves surviennent dans cette période. Le patient devra rester dans un environnement médical pendant l’heure suivant l’injection.

Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de l’emploi de MULTIHANCE, en particulier l’exclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pace-makers ou clips vasculaires par exemple).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.

La probabilité de convulsions lors de l'examen peut être plus élevée chez des patients souffrant d'épilepsie ou de lésions au cerveau. La prudence est nécessaire lors de l'examen de ces patients (par exemple: surveillance du patient) et l'équipement et les médicaments nécessaires au traitement rapide de possibles convulsions doivent être disponibles.

L’utilisation de produits de contraste diagnostiques doit être réservée aux établissements dont le personnel est formé à la prise en charge des urgences et dans lesquels le matériel de réanimation cardio-respiratoire est rapidement disponible.

De faibles quantités d’alcool benzylique (<0,2%) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. En conséquence, MULTIHANCE ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents d’allergie à l’alcool benzylique.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, un délai de 7 heures devra être respecté avant toute nouvelle IRM avec produit de contraste afin de permettre l’élimination de MULTIHANCE par l’organisme.

L’extravasation de MultiHance peut conduire à des réactions au point d’injection (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Soyez prudent afin d’éviter une extravasation locale lors de l’administration intraveineuse de MultiHance. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales.

Insuffisance rénale :

Avant l’administration de MULTIHANCE, des examens de laboratoire afin de rechercher une altération de la fonction rénale sont recommandés chez tous les patients.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier d’une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné qu’il est possible que des cas de FNS surviennent avec MULTIHANCE, l’administration de ce produit doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d’une transplantation hépatique, sauf si le diagnostic ne peut être obtenu par d’autres moyens que l’IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l'administration de MULTIHANCE pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme. Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

Sujets âgés :

L’élimination rénale de gadobénate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours du développement clinique de MULTIHANCE, aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée. Cependant, il n'a pas été rapporté d'interaction entre MULTIHANCE et d'autres médicaments durant les essais cliniques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de gadobénate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voir rubrique 5.3.). MULTIHANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de gadobénate de diméglumine.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux doses cliniques, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson allaité en raison de la petite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de MULTIHANCE.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MultiHance n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MULTIHANCE sur 2637 sujets adultes. Aucun effet indésirable de fréquence supérieure à 2 % n’a été rapporté.

Les anomalies biologiques citées précédemment observées chez 0,4 % des patients au maximum, après administration de MULTIHANCE : anémie hypochrome, hyperleucocytose, leucopénie, augmentation des basophiles, hypoprotéinémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyper- ou hypoglycémie, albuminurie, glycosurie, hématurie, hyperlipidémie, hyperbilirubinémie, augmentation du fer sérique et augmentation des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines, de la lactico-deshydrogénase et de la créatininémie. Cependant, ces phénomènes ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.

Dans la plupart des cas, il s’agissait d’événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n’a pu être établie avec l’âge, le sexe ou la dose administrée.

Population pédiatrique :

Au cours des essais cliniques chez l’enfant, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés incluent les vomissements (1,4%), la fièvre (0,9%) et l’hyperhidrose (0,9%). La fréquence et la nature des événements indésirables étaient similaires à celles observées chez l’adulte.

Depuis la commercialisation de MULTIHANCE, des effets indésirables ont été rapportés chez moins de 0,1 % des patients. Les plus fréquents sont : nausées, vomissements, manifestations cliniques plus ou moins sévères d’hypersensibilité comprenant : choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, angiooedème, spasme laryngé et éruption cutanée. Des réactions au point d’injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, un décollement cutané, ou dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose ont également été rapportées.

Une thrombophlébite locale a également été reportée dans de rares cas.Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MULTIHANCE, chez des patients ayant également reçu d’autres produits de contraste à base de gadolinium (voir chapitre 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.

Site internet: .ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n’ont pas été identifiés. Des doses allant jusqu’à 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans qu’aucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, l’emploi de doses supérieures aux doses recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

MULTIHANCE peut être éliminé de l’organisme par hémodialyse. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Produit de contraste paramagnétique code ATC V 08CA08

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et, dans une moindre mesure, celui de la relaxation transversale (T2) des protons de l’eau des tissus.

Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r₁=4,39 et r₂=5,56 mM^-1.s^-1 à 20 MHz.

Lors du passage d’une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s’accentue de façon importante : dans le plasma humain, r₁ et r₂ atteignent des valeurs respectivement égales à 9,7 et à 12,5 mM^-1.s^-1.

Efficacité et sécurité clinique

Dans l’imagerie hépatique, MULTIHANCE permet de détecter des lésions non visualisées lors de l’examen IRM sans contraste, chez des patients atteints ou suspectés d’être porteurs de carcinome hépatique primitif ou secondaire. La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste par MULTIHANCE n’a pas été contrôlée par examen anatomo-pathologique. De plus, lors de l’évaluation de la prise en charge du patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit n’a pas toujours conduit à une modification de la prise en charge.

MULTIHANCE entraîne une augmentation importante et durable de l’intensité du signal sur les images T1 pondérées dans le parenchyme hépatique normal. L’augmentation de l’intensité du signal persiste à des niveaux élevés pendant au moins deux heures après l’administration de doses de 0,05 ou de 0,10 mmol/kg.

Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal s’observe presque immédiatement après l’injection en embol (dans les 2 - 3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées. Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l'augmentation de l'intensité non spécifique de la lésion.

On estime toutefois que la disparition progressive de MULTIHANCE des lésions, associée à la persistance d’une intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet d’obtenir une meilleure visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période comprise entre 40 et 120 minutes après l’administration de MULTIHANCE.

Les données des études pivots de phase II et III chez des patients atteints d’un cancer du foie montrent que, comparativement à d’autres modalités d’imagerie (par ex. ultrasonographie peropératoire, angio-portographie scannérisée (CTAP) ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les images obtenues avec MULTIHANCE en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95% et une spécificité moyenne de 80% en ce qui concerne la détection d’un cancer hépatique ou de métastases chez les patients suspects d'en être porteurs.

Dans l’imagerie du SNC, MULTIHANCE accroît le contraste des tissus sains pourvus de barrière hémato-encéphalique, des tumeurs extra-axiales et des régions dont la barrière hémato-encéphalique est rompue. Au cours des essais cliniques pivots de phase III réalisés chez l’adulte dans cette indication, et réalisés sur groupes parallèles, les lecteurs (hors site) ont rapporté une amélioration du degré d’information diagnostique de 32 à 69 % pour les images obtenues avec MULTIHANCE, et de 35 à 69 % pour les images obtenues avec le produit actif de comparaison.

Au cours de deux études en intra-patients selon un schéma croisé comparant 0,1 mmol/kg de poids corporel de MultiHance à 0,1 mmol/kg de poids corporel de deux comparateurs actifs (gadopentétate de diméglumine ou gadodiamide), menées chez des patients ayant une pathologie connue ou suspectée du cerveau ou de la moelle épinière nécessitant une IRM du système nerveux central (SNC), MULTIHANCE a produit une amélioration significative (p <0,001) de l'intensité du signal de la lésion, du rapport contraste-bruit et du rapport lésion-cerveau, ainsi que l’amélioration de la visualisation des lésions du SNC sur des images obtenues avec les appareils de 1,5 Tesla, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Dans les essais MH-109 et MH-130, l'impact de l’amélioration de la visualisation des lésions du SNC obtenue avec MULTIHANCE, par rapport au gadodiamide ou au gadopentétate de diméglumine, sur la conclusion diagnostique et la prise en charge des patients, n'a pas été étudié.

En ARM, MULTIHANCE améliore la qualité des images en augmentant le rapport signal / bruit du sang par la réduction du temps T1 du sang, réduit les artéfacts en raccourcissant le temps d’acquisition et élimine les artéfacts dus au flux. Dans les études cliniques de phase III en ARM des artères allant du territoire supra-aortique jusqu’à la circulation des pieds, les lecteurs hors-site ont noté avec MULTIHANCE une amélioration de la précision diagnostique allant de 8 à 28% pour la détection des maladies sténo-occlusives cliniquement significatives (c’est-à-dire sténose de plus de 51% ou de plus de 60% selon le territoire vasculaire) comparativement au temps de vol (TOF), sur la base des résultats de l’angiographie conventionnelle.

En IRM du sein chez la femme, MultiHance accroît le contraste entre les tissus néoplasiques du sein et les tissus normaux adjacents, améliorant ainsi la visualisation des tumeurs du sein.

L’étude pivotale de phase III a consisté en une comparaison en intra-individuelle croisée (cross-over intra-patient) de 0,1 mmol/kg de poids corporel de MultiHance versus 0,1 mmol/kg de poids corporel d’un comparateur actif (gadopentétate de diméglumine) approuvé chez des patients avec un cancer du sein connu ou suspecté, sur la base des résultats disponibles d’échographie et de mammographie. Les images ont été lues hors-site en aveugle par trois lecteurs sans aucun lien avec les sites investigateurs.

La sensibilité pour la détection des lésions bénignes et malignes était comprise entre 91,7 et 94,4 % pour MultiHance et entre 79,9 et 83,3 % pour le comparateur (p<0,003 pour tous les lecteurs).

Les résultats en termes de spécificité pour la détection des lésions bénignes et malignes n’ont pas été statistiquement significatifs et allaient de 59,7 à 66,7 % pour MultiHance et de 30,6 à 58,3 % pour le comparateur (p< 0,157 pour tous les lecteurs).

Une amélioration statistiquement significative a été observée à la fois pour la sensibilité et la spécificité dans l’analyse menée au niveau des régions anatomiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle.

Les demi-vies apparentes de distribution et d’élimination sont respectivement comprises entre 0,085 et 0,117 heure, et entre 1,17 et 1,68 heures. Le volume total apparent de distribution, compris entre 0,170 et 0,248 L/kg de poids corporel, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l’espace extracellulaire.

L’ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure, dans la bile.

La clairance plasmatique totale, comprise entre 0,098 et 0,133 L/h.kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0,082 et 0,104 L/h.kg de masse corporelle, indiquent que le composé est principalement éliminé par filtration glomérulaire. La concentration plasmatique et les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. 78-94% de la dose injectée d’ion gadobénate sont excrétés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures qui suivent l’administration intraveineuse. 2 à 4% de la dose sont éliminés dans les fèces.

L'ion gadobénate ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique intacte ; de fait, il ne s'accumule pas dans le tissu cérébral sain ni dans les lésions avec barrière hémato-encéphalique intacte. Cependant, la rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.

L’analyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium, jusqu’à l’âge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standards et un effet de covariance de la clairance à la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (rapportées au poids corporel d‘un adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour MultiHance et avec la physiologie sous-jacente de distribution et d’élimination de MultiHance considérée : distribution dans le liquide extracellulaire (environ 15 L chez l’adulte ou 0,2 L/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 mL de plasma par minute chez l’adulte ou 7,8 L/h et 0,11 L/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement pris en compte en normalisant les paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel. Sur cette base, la posologie de MultiHance chez l’enfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour l’adulte et confirme qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez l’enfant dans la tranche d’âge proposée (2 ans et plus)

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun autre risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène. En effet, les événements observés au cours des études précliniques sont survenus à des doses dépassant beaucoup celles utilisées chez l’homme et ont donc une significativité clinique faible.

Les essais chez l’animal ont montré une faible tolérance locale du MULTIHANCE, surtout en cas d’extravasation accidentelle, avec des réactions locales sévères, à type de nécroses et d’escarres.

La tolérance locale en cas d’administration intra-artérielle accidentelle n’a pas été étudiée ; c’est pourquoi il est particulièrement important de s’assurer que l’aiguille ou la canule est correctement positionnée dans la veine (voir rubrique posologie et mode d’administration.)

Grossesse et allaitement :

Au cours des études chez la rate, aucun effet délétère sur le développement embryonnaire ou fœtal n’a été observé après administration intraveineuse quotidienne de gadobénate de diméglumine.

Par ailleurs, aucun effet indésirable sur le développement physique et comportemental n’a été observé.

Cependant, après administration quotidienne répétée chez la lapine, des cas isolés d’anomalies du squelette ainsi que deux cas de malformations viscérales ont été rapportés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après avoir été aspiré dans la seringue.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL, 10 mL , 15 mL et 20 mL de solution aqueuse limpide, en flacon de verre incolore type I à usage unique, avec bouchon en élastomère, capsule d’aluminium et capuchon de polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

MULTIHANCE ne doit être introduit dans la seringue qu'immédiatement avant emploi et ne doit pas être dilué. Avant emploi, contrôler le produit et s'assurer que le récipient et le système de fermeture n'ont pas été endommagés, que la solution n'est pas colorée et qu'aucune particule n'est visible.

Lorsque MULTIHANCE est administré à l'aide d'un injecteur automatique, les tubulures de connexion vers le patient et les matériels à usage unique doivent être éliminées après l'examen de chaque patient. Les instructions des fabricants des matériels doivent être également respectées.

L'étiquette détachable de traçabilité placée sur les flacons doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre un suivi précis du produit de contraste à base de gadolinium administré. La dose administrée doit également être enregistrée. En cas de dossier patient électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la dose doivent y être enregistrés.

Pour usage unique seulement.

Tout produit non utilise ou déchet devra être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRACCO IMAGING FRANCE

7, PLACE COPERNIC

91080 COURCOURONNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 347 411-2: 5 mL en flacon (verre).

· 347 412-9: 10 mL en flacon (verre).

· 347 413-5: 15 mL en flacon (verre).

· 347 414-1: 20 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I