RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/09/2014
NORSET 15 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mirtazapine ............................................... 15,00 mg
Pour un comprimé pelliculé
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé de NORSET 15 mg contient 109 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Ovale, biconvexe, jaune, rainuré avec la mention « Organon » sur une face et un code (TZ3) de chaque côté de la rainure sur lautre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
NORSET est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg ; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.
En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusquà la dose maximale. Si aucune réponse nest constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante dau moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
Il est recommandé darrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin déviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).
Sujets âgés
La dose recommandée est la même que chez ladulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.
Insuffisance rénale
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints dune insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque NORSET est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints dinsuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque NORSET est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui nont pas fait lobjet détudes spécifiques (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
NORSET ne devrait pas être utilisé chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ans car son efficacité n'a pas été démontrée au cours des deux études cliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pour des raisons de sécurité d'emploi (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Mode d'administration
La demi-vie délimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, NORSET peut être administré en une prise quotidienne unique. Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher. NORSET peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).
Le comprimé doit être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalé sans être maché.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association de la mirtazapine et dinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lutilisation de NORSET est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà lobtention dune rémission significative. Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusquà obtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé didées suicidaires ou de comportement de risque suicidaire, et doivent faire lobjet dune surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse dessais cliniques contrôlés versus placebo sur lutilisation dantidépresseurs chez ladulte présentant des troubles psychiatriques, a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement le début du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue dune aggravation clinique, lapparition didées de comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule la quantité minimale de comprimés pelliculés de NORSET permettant une bonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ci afin de réduire le risque de surdosage.
Aplasie médullaire
Des cas daplasie médullaire, en général granulocytopénie ou agranulocytose, ont été rapportés au cours dun traitement par NORSET. De rares cas dagranulocytose réversibles ont été rapportés au cours détudes cliniques avec NORSET. Depuis la commercialisation de NORSET, de très rares cas dagranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois dévolution fatale. Les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin doit être attentif à lapparition de symptômes tels que fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes dinfection ; si de tels symptômes survenaient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguine sera effectuée.
Ictère
Le traitement devra être arrêté en cas dapparition dun ictère.
Cas nécessitant une surveillance
Une adaptation posologique soigneuse ainsi quune surveillance étroite et régulière sont nécessaires chez les patients présentant :
· Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien que lexpérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours dun traitement par la mirtazapine, NORSET doit être, comme les autres antidépresseurs, introduit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
· Une insuffisance hépatique : après administration dune dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué denviron 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté denviron 55 %.
· Une insuffisance rénale : après administration dune dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints dinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine £ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement denviron 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté denviron 55 % et 115 %. Aucune différence significative nest apparue entre les patients atteints dinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.
· Une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence.
· Une pression artérielle basse.
· Un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer léquilibre glycémique. Une adaptation de la posologie dinsuline et/ou dhypoglycémiant oral peut savérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte :
· Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas dadministration dantidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou dautres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdes peuvent être majorées.
· En cas de traitement de la phase dépressive dun trouble bipolaire, un passage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doit être arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
· Bien que NORSET nentraîne pas de dépendance, lexpérience depuis la commercialisation montre que larrêt brutal dun traitement prolongé peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter quils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme précisé en rubrique 4.2, il est recommandé darrêter progressivement le traitement par la mirtazapine.
· Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles de la miction tels quune hypertrophie prostatique et chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pression intraoculaire (bien quil y ait peu de risque avec NORSET du fait de sa très faible activité anticholinergique).
· Akathisie/agitation psychomotrice : Lutilisation dantidépresseurs a été associée avec le développement dune akathisie, caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné dune incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines de traitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.
· Des cas dallongement de lintervalle QT, de torsades de pointe, de tachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis la commercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans un contexte de surdosage ou chez des patients présentant dautres facteurs de risque dallongement de lintervalle QT, y compris lutilisation concomitante de médicaments allongeant lintervalle QTc (voir rubriques 4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque Norset est prescrit chez des patients atteints dune maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux dallongement de lintervalle QT ainsi quen association avec dautres médicaments susceptibles dallonger lintervalle QTc.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée dhormone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec la mirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risque comme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.
Syndrome sérotoninergique
Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avec dautres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être à type de : hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications de létat mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusquau délire et au coma. Une prudence particulière et une surveillance clinique plus étroite est requise lorsque ces substances actives sont associées à la mirtazapine. Si des événements de ce type se produisent, le traitement par la mirtazapine devra être interrompu et un traitement symptomatique initié. Daprès lexpérience depuis la commercialisation, la survenue dun syndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par NORSET seul (voir rubrique 4.8).
Sujets âgés
Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des études cliniques avec NORSET, les effets indésirables nont pas été rapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autres groupes dâge.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO, ni dans les deux semaines qui suivent larrêt dun traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre larrêt dun traitement par mirtazapine et le début dun traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).
De plus, comme avec les ISRS, ladministration concomitante dautres substances sérotoninergiques (L-
tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à
base de millerpertuis Hypericum perforatum) peut entraîner lapparition deffets liés à la sérotonine
(syndrome sérotoninergique : voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée et une surveillance clinique
plus étroite est nécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine.
· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives des benzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudence simpose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à la mirtazapine.
· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de lalcool. Il faut donc conseiller aux patients déviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donné quavec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut pas être exclu, il est recommandé de surveiller lINR en cas de traitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine.
· Le risque dallongement de lintervalle QT et/ou darythmie ventriculaire (par exemple torsades de pointe) peut être accru en cas dutilisation concomitante avec des médicaments allongeant lintervalle QTc (par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).
Interactions pharmacocinétiques
· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraîné un quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi quune diminution des concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 % et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire daugmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut savérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
· La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de lAUC de la mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.
· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doivent être prises et on peut être amené à réduire la dose lors de ladministration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés, lérythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
· Les études dinteractions nont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à la paroxétine, lamitriptyline, la rispéridone ou le lithium.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les données limitées concernant lutilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas daugmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence deffet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée (voir rubrique 5.3).
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations de sérotonine).
NORSET doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si NORSET est utilisé jusquà la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.
Les études chez lanimal et des données limitées chez lhomme ont montré que la mirtazapine nétait excrétée dans le lait maternel quen très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non lallaitement ou le traitement par NORSET doit être prise en tenant compte, dune part du bénéfice de lallaitement maternel pour lenfant, et dautre part du bénéfice du traitement par NORSET pour la mère.
Fertilité
Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5 % des patients traités par NORSET au cours détudes randomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de lappétit, un étourdissement et une fatigue.
Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que lépisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de NORSET. La méta-analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusquà 12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusquà 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases dextension de ces essais ont été exclues de lanalyse afin dassurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
Le tableau 1 présente lincidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous NORSET que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement de ces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas na été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée ».
Tableau 1. Effets indésirables de NORSET
Classe anatomique et fonctionnelle |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémie arégénérative, thrombocytopénie) Eosinophilie |
Affections endocriniennes |
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Sécrétion inappropriée dhormone antidiurétique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Augmentation de lappétit1 Prise de poids1 |
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Hyponatrémie |
Affections psychiatriques |
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Rêves anormaux Confusion Anxiété2, 5 Insomnie3, 5 |
Cauchemars2 Accès maniaques Agitation2 Hallucinations Agitation psychomotrice (dont akathisie, hyperkinésie) |
Agressivité |
Idées suicidaires6 Comportement suicidaire6 |
Affections du système nerveux |
Somnolence1, 4 Sédation1, 4 Céphalée2 |
Léthargie1 Sensations vertigineuses Tremblements |
Paresthésies2 Syndrome des jambes sans repos Syncope |
Myoclonies |
Convulsions (crises) Syndrome sérotoninergique Paresthésies orales Dysarthrie |
Affections vasculaires |
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Hypotension orthostatique |
Hypotension2 |
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Affections gastro-intestinales |
Sécheresse de la bouche |
Nausées3 Diarrhée2 Vomissements2 Constipation1 |
Hypoesthésie orale |
Pancréatite
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dème de la sphère buccale Augmentation de la salivation |
Affections (ou troubles) hépatobiliaires |
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Elévation des transaminases sériques |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Exanthème2 |
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Syndrome de Stevens-Johnson Dermatite bulleuse Erythème polymorphe Syndrome de Lyell |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Arthralgies Myalgies Rachialgies1 |
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Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
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dème périphérique1 Fatigue |
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Somnambulisme dème généralisé dème localisé |
1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par NORSET quavec le placebo.
2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par le placebo quavec NORSET, mais sans différence statistiquement significative.
3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo quavec NORSET.
4 N.B. une diminution de dose nentraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre lefficacité antidépressive.
5 Au cours dun traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou saggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours dun traitement par mirtazapine.
6 Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistiquement significative des effets indésirables associés na été rapportée sous NORSET comparativement au placebo).
Population pédiatrique
Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés au cours des études cliniques chez l'enfant : prise de poids, urticaire et hypertriglycéridémie (voir également la rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Un contrôle de lélectrocardiogramme (ECG) devra être effectué. Lutilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.
Population pédiatrique
Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent être entreprises en cas de surdosage chez l'enfant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs, code ATC : N06AX11
Mécanisme d'action/Effets pharmacodynamiques
La mirtazapine est un antagoniste a2 présynaptique daction centrale qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans lactivité antidépressive, lénantiomère S (+) en bloquant les récepteurs a2 et 5-HT2 et lénantiomère R () en bloquant les récepteurs 5-HT3.
Efficacité et sécurité clinique
Lactivité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 de lhistamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine na pratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, a seulement des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur le système cardiovasculaire.
Population pédiatrique
Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressif majeur (n=259) prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines (15-45 mg de mirtazapine) suivie dune dose fixe (15, 30 ou 45 mg de mirtazapine) pendant 4 autres semaines nont pas pu démontrer de différence significative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugement principal ni sur aucun des critères de jugement secondaires. Une prise de poids significative (≥7%) a été observée chez 48,8% des patients traités par NORSET contre 5,7% dans le bras placebo. Une urticaire (11,8% vs 6,8%) et une hypertriglycéridémie (2,9% vs 0%) ont également été observées fréquemment.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale de NORSET, la mirtazapine, substance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité » 50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en deux heures environ. La prise de nourriture na pas dinfluence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.
Distribution
La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est denviron 85 %.
Biotransformation
Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et loxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant de létude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite 8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la substance mère.
Elimination
La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines et les fèces en quelques jours.
La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois été observées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie délimination est suffisante pour justifier une prise quotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après lesquels le produit ne s'accumule plus.
Linéarité/Non linéarité
La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette des doses recommandées.
Populations particulières
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène na été observé. Avec une exposition systémique correspondant à deux fois lexposition humaine thérapeutique maximale, on a constaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendant les trois premiers jours de lactation chez le rat.
La mirtazapine ne sest pas révélée génotoxique au cours dune série de tests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de lADN. Les tumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chez le rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude de carcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses non génotoxiques, propres à lespèce et associés à un traitement à long terme par de fortes doses dinducteurs des enzymes hépatiques.
amidon de maïs,
hydroxypropylcellulose,
stéarate de magnésium,
silice colloïdale anhydre,
lactose monohydraté
Pelliculage :
hypromellose,
macrogol 8000,
dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172)
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.A conserver dans lemballage extérieur dorigine à labri de la lumière et de lhumidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Des plaquettes thermoformées contenant 10 comprimés pelliculés sont disponibles.
Les présentations suivantes sont disponibles pour les comprimés pelliculés à 15 mg en plaquettes thermoformées : 30 (3x10), 60 (6x10), 90 (9x10).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MSD FRANCE
34, AVENUE LEONARD DE VINCI
92400 COURBEVOIE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 344 541-2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
· 344 542-9 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
· 344 543-5 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.