RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/09/2014
XALACOM 50 microgrammes/ml + 5mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Latanoprost ...................................................................................................................... 50 microgrammes
Timolol ........................................................................................................................................... 5,00 mg
Sous forme de maléate de timolol ..................................................................................................... 6,80 mg
Pour 1 ml.
Excipient: le chlorure de benzalkonium, 200 microgrammes/ml est utilisé comme conservateur.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution.
La solution est limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandines administrés localement.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie recommandée chez les adultes (y compris le sujet âgé)
La posologie recommandée est d'une goutte dans l'il (les yeux) atteint(s) une fois par jour.
En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement par l'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'il (les yeux) atteint(s).
Administration
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).
En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées d'au moins cinq minutes.
L'occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes permet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction des effets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez les enfants et les adolescents, l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies.
XALACOM est contre-indiqué chez les patients présentant:
· Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notamment asthme ou antécédents d'asthme et bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choc cardiogénique.
· Une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients du médicament.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, XALACOM a un passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et dautres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent se produire.
La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible quaprès administration par voie générale. Pour réduire labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaques
Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, angor de Prinzmetal, et insuffisance cardiaque), et dhypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement par dautres médicaments doit être considéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes daggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits quavec prudence aux patients atteints dun bloc cardiaque de premier degré.
Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, des décès en association avec des insuffisances cardiaques ont été rapportés.
Troubles vasculaires
Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique (c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Troubles respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. XALACOM doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie/Diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes dune hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Maladies cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Autres agents bêta-bloquants
Leffet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. Lutilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénérgiques nest pas recommandée (voir la rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiques
Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents datopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses dadrénaline habituellement utilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.
Décollement choroïdien
Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (ex: timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Traitement concomitant
Des interactions du timolol avec dautres médicaments ont été décrites (voir rubrique 4.5).
Lutilisation concomitante; de deux bêta-bloquants ou de deux prostaglandines par voie oculaire nest pas recommandée.
Effets oculaires
Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans liris. Cette pigmentation a également été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % des patients traités pendant un an par XALACOM ; en particulier chez les patients ayant liris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de liris. Généralement, dans les yeux concernés, la pigmentation brune entourant la pupille sétend de façon concentrique vers la périphérie, liris pouvant devenir partiellement ou totalement, plus brun. Les études cliniques montrent quaprès deux ans de traitement, ces modifications de couleur nont été que rarement observées chez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron. La modification de couleur de liris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet na été associé à aucun symptôme, ni modification pathologique.
Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de la pigmentation brune de liris na été observée, mais la modification de couleur peut être définitive.
Ni les naevi ni les éphélides de liris nont été affectés par le traitement.
Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en dautres points de la chambre antérieure na été observée. Cependant les patients devront être examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique du patient, le traitement pourra être interrompu en cas daugmentation de la pigmentation irienne.
Avant linstauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification de la couleur de lil. Un traitement unilatéral peut entraîner une hétérochromie définitive.
Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant sur lefficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire ou dans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert du pseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.
Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il ny a pas actuellement dexpérience documentée dans les crises de glaucome aigu par fermeture de langle. Par conséquent, en labsence de données complémentaires, il est recommandé dutiliser XALACOM avec précautions dans ces situations.
Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit être évitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquement associée aux analogues des prostaglandines.
Des cas d'dème maculaire, notamment ddème maculaire cystoïde, ont été rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissait principalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connus d'dème maculaire. De ce fait, XALACOM doit être utilisé avec précautions chez ces patients.
Utilisation de lentilles de contact
XALACOM contient du chlorure de benzalkonium, couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques. Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut causer des kératopathies ponctuées superficielles et/ou kératopathies ulcératives toxiques ainsi quune irritation oculaire. Une surveillance étroite est nécessaire lors de lutilisation fréquente ou prolongée de XALACOM chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.
Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé et est connu pour teinter les lentilles de contact souples.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant linstillation de XALACOM et peuvent être remises en place 15 minutes après ( voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avec XALACOM.
Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont été rapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux ou plus de deux prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandine n'est pas recommandée.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie générale.
Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand XALACOM est administré aux patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale, et l'utilisation de deux ou plus de deux agents bêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.
Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Il na pas été mis en évidence que le latanoprost ou le timolol pouvaient avoir un impact sur la fertilité masculine ou féminine dans les études animales.
Grossesse
Latanoprost :
Il ny a pas de données relatives à lutilisation du latanoprost chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Timolol :
Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais démontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes dun effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si XALACOM est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né devrait être surveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.
Par conséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduire l'absorption systémique voir la rubrique 4.2.
Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Par conséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une instillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de la vue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.
Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Les effets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essais cliniques avec XALACOM sont listés ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition, comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000, <1/1000) et très rares (<1/10000).
Affections du système nerveux
Peu fréquent: céphalées.
Affections oculaires
Très fréquent: augmentation de la pigmentation de l'iris.
Fréquent: irritation oculaire (notamment picotements, sensation de brûlure et démangeaison), douleur oculaire.
Peu fréquent: hyperhémie oculaire, conjonctivite, vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale, blépharite, atteinte cornéenne.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: éruption cutanée, prurit.
D'autres effets indésirables liés à l'utilisation de l'un des deux composants de XALACOM ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques, de notifications spontanées ou issus de la littérature.
Pour le latanoprost:
Infections et infestations
Kératite herpétique.
Affections du système nerveux
Etourdissement.
Affections oculaires
Modification des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre), kératite ponctuée superficielle, dème péri-orbitaire, iritis/uvéite, dème maculaire (chez les patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou chez les patients ayant des facteurs de risque connus d'dème maculaire), sécheresse oculaire, kératite, dème cornéen et ulcération cornéenne, cils mal orientés engendrant parfois une irritation oculaire, kyste irien, photophobie, modifications périorbitaires et palpébrales suite au creusement du sillon de la paupière.
Affections cardiaques
Aggravation de l'angine de poitrine chez des patients présentant une pathologie angineuse pré-existante, palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Asthme, aggravation de l'asthme, dyspnée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Coloration plus foncée des paupières.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleur articulaire, douleur musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Douleurs thoraciques.
Pour le timolol:
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques systémiques notamment angio-dème, urticaire, rash localisé ou généralisé, prurit, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Insomnie, dépression, cauchemars, perte de mémoire.
Affections du système nerveux
Syncope, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, étourdissement, paresthésie et céphalée.
Affections oculaires
Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple : brûlure, picotement, démangeaison, larmoiement, rougeur), blépharite, kératite, troubles de la vision et décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), baisse de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, érosion cornéenne, ptosis, diplopie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphènes.
Affections cardiaques
Bradycardie, douleur thoracique, palpitations, dème, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Hypotension, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologie bronchospastique pré-existante), dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales
Dysgueusie, nausée, dyspespie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, rash psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, rash cutané.
Affections muscolo-squelettiques et systémiques
Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Trouble sexuel, baisse de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie/fatigue.
Des cas de calcification de la cornée ont été très rarement rapportés lors de lutilisation de collyres contenant du phosphate chez des patients présentant des altérations significatives de la cornée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr .
Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de XALACOM.
Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de tels symptômes apparaissaient, le traitement devrait être symptomatique. Des études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ou systémique n'a été rapporté.
En cas d'ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles: traitement par lavage gastrique si nécessaire et traitement symptomatique.
Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'a entraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5-10 microgrammes/kg a entraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Bêta-bloquant ophtalmique - timolol, en association, Code ATC: S01ED51.
Mécanisme d'action
XALACOM associe deux composants: le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) par différents mécanismes d'action. L'effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celle obtenue lors de l'administration de chaque composant seul.
Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Le principal mécanisme d'action est l'augmentation de l'écoulement par la voie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d'écoulement (diminution de la résistance à l'écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas d'effet significatif sur la production de l'humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur la circulation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par le latanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par le latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segment postérieur de l'il de patients pseudophaques.
Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 et bêta-2 (non-sélectif), n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque significatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant de membrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formation de l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action précis n'est pas clairement établi mais l'inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n'a pas été prouvé que le timolol affecte de façon significative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéines plasmatiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un traitement chronique.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Dans les études de recherche de doses, XALACOM a entraîné une diminution significativement plus importante de la pression intraoculaire moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administré une fois par jour en monothérapie.
Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée de six mois, l'effet de XALACOM sur la pression intraoculaire a été comparé à celui d'une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez les patients ayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mm Hg. Après une période de 2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de la pression intraoculaire de 5 mm Hg par rapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intraoculaire moyenne diurne de 3,1; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après 6 mois de traitement par XALACOM, latanoprost et timolol (deux fois par jour). L'effet s'est maintenu pendant la phase ouverte d'extension à 6 mois de ces études.
Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourrait être plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin. Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convient de prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leur possibilité d'adhésion au traitement.
On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avec l'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation de l'association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost 1 fois par jour peut être encore efficace.
L'effet de XALACOM débute dans l'heure qui suit l'administration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures. Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression intraoculaire se maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Latanoprost
Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par les estérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dans l'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximale dans l'humeur aqueuse, approximativement de 15-30 ng/ml, est atteinte environ 2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après une administration locale chez le singe, le latanoprost est distribué principalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.
L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et un faible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vie plasmatique courte de 17 minutes.
Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique de l'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide de latanoprost a une fixation aux protéines plasmatiques de 87 %.
L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'il. Le métabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le 1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.
Timolol
La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinte environ 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de la dose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/ml est atteinte 10-20 minutes après administration locale quotidienne d'une goutte dans chaque il (300 microgrammes/jour). La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largement métabolisé dans le foie. Les métabolites sont excrétés dans l'urine en même temps que du timolol inchangé.
XALACOM
Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'a été observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeur aqueuse 1-4 heures après administration de XALACOM, deux fois supérieure à celle observée en monothérapie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bien établi. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observé chez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors de l'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Des études de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avec chacun des composants n'ont révélé aucun effet toxique chez l'homme. Le latanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors que ce processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d'une fois par jour par timolol.
Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle et femelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rat après administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 250 microgrammes/kg/jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-ftale, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids ftal chez le lapin à des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol n'entraîne pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé chez la souris, le rat et le lapin.
Chlorure de benzalkonium.
Phosphate monosodique monohydraté.
Phosphate disodique anhydre.
Solution d'acide chlorhydrique (pour ajuster à pH 6,0).
Solution d'hydroxyde de sodium (pour ajuster à pH 6,0).
Eau pour préparations injectables.
Les études in vitro ont montré une précipitation en cas de mélange d'un collyre contenant du thiomersal avec du XALATAN. Si de tels médicaments sont utilisés simultanément avec XALACOM, les gouttes doivent être administrées avec un intervalle d'au moins cinq minutes.
2 ans.
Après ouverture du flacon: 4 semaines.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Après ouverture: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 1, 3 ou 6.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Le bouchon de sécurité doit être retiré avant utilisation.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 357 602-5 ou 34009 357 602 5 8: 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE), boîte de 1.
· 357 603-1 ou 34009 357 603 1 9: 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE), boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.