RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/10/2014
RAMIPRIL AUROBINDO 1,25 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 1,25 mg de ramipril.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 12,1 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé nu, blanc à blanc cassé, rond, présentant une face plane biseautée marquée dun H et de 17 et lautre face lisse.
La barre de cassure est là pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de lhypertension.
· Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients présentant :
o une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédents de maladie coronaire ou daccident vasculaire cérébral, ou artériopathie périphérique) ou
o diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1).
· Traitement de la néphropathie
o Néphropathie glomérulaire diabétique débutante, telle que définie par la présence dune microalbuminurie
o Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, telle que définie par une macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1),
o Néphropathie glomérulaire non-diabétique manifeste, telle que définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique 5.1).
· Traitement de linsuffisance cardiaque symptomatique.
· Prévention secondaire à la suite dun infarctus aigu du myocarde: réduction de la mortalité à la phase aiguë de linfarctus du myocarde chez les patients ayant des signes cliniques dinsuffisance cardiaque, en débutant > 48 heures après linfarctus.
4.2. Posologie et mode d'administration
Il est recommandé de prendre RAMIPRIL AUROBINDO chaque jour au même moment de la journée.
RAMIPRIL AUROBINDO peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).
RAMIPRIL AUROBINDO doit être avalé avec du liquide. Il ne doit pas être mâché ni écrasé.
Adultes
Patients traités par diurétique
Une hypotension peut survenir à la mise en route dun traitement par RAMIPRIL AUROBINDO; ceci en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendre des précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétion hydrosodée.
Si possible, le diurétique sera arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par RAMIPRIL AUROBINDO (voir rubrique 4.4).
Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique nest pas arrêté, le traitement par RAMIPRIL AUROBINDO sera débuté à la dose de 1,25 mg. La fonction rénale et la kaliémie seront surveillées. La posologie de RAMIPRIL sera ajustée par la suite en fonction de la pression artérielle cible.
Hypertension
La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4) et le contrôle tensionnel.
RAMIPRIL AUROBINDO peut être utilisé en monothérapie ou en association à dautres classes de médicaments antihypertenseurs.
Dose initiale
RAMIPRIL AUROBINDO sera débuté graduellement à la dose initiale recommandée de 2,5 mg par jour.
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielle après la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez de tels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).
Titration et dose dentretien
La dose peut être doublée toutes les deux à quatre semaines de manière à atteindre progressivement la pression artérielle cible ; la dose maximale autorisée de RAMIPRIL AUROBINDO est de 10 mg par jour. En général, la dose est administrée en une prise quotidienne.
Prévention cardiovasculaire
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL AUROBINDO une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée. Il est recommandé de doubler la dose au terme dune à deux semaines de traitement et, au terme de deux à trois semaines supplémentaires, de laugmenter pour atteindre la dose cible dentretien de 10 mg de RAMIPRIL AUROBINDO en une prise quotidienne.
Voir également plus haut la posologie chez les patients sous diurétique.
Traitement de la néphropathie
Chez les patients présentant un diabète et une microalbuminurie :
Dose initiale:
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL AUROBINDO une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.
Chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risque cardiovasculaire
Dose initiale:
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL AUROBINDO une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à 5 mg de RAMIPRIL AUROBINDO au terme dune à deux semaines, puis à 10 mg de RAMIPRIL AUROBINDO au terme de deux à trois semaines supplémentaires. La dose quotidienne cible est de 10 mg.
Chez les patients présentant une néphropathie non-diabétique telle que définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour
Dose initiale:
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL AUROBINDO une fois par jour.
Titration et dose dentretien
En fonction de la tolérance du patient au principe actif, la dose est augmentée par la suite. Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.
Insuffisance cardiaque symptomatique
Dose initiale
Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.
Titration et dose dentretien
La posologie de RAMIPRIL AUROBINDO sera ajustée en doublant la dose toutes les une à deux semaines, jusquà une dose quotidienne maximale de 10 mg. Deux prises par jour sont préférables.
Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présence dune insuffisance cardiaque
Dose initiale
48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement et hémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jour pendant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg nest pas tolérée, une dose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée pendant deux jours puis augmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.
Voir également plus haut la posologie chez les patients sous diurétique.
Titration et dose dentretien
La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un à trois jours dintervalle jusquà atteindre la dose dentretien cible de 5 mg deux fois par jour.
La dose dentretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesure du possible.
Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement sera arrêté. A ce jour, lexpérience de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde nest pas suffisante. Si la décision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter le traitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières doivent être prises pour toute augmentation de la dose.
Populations particulières
Patients ayant une insuffisance rénale
La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2):
· en cas de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, il nest pas nécessaire dajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 10 mg ;
· en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 mL/min, il nest pas nécessaire dajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 5 mg ;
· en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 mL/min, la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg ;
· chez les patients hémodialysés hypertendus : le ramipril est faiblement dialysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg ; le médicament sera administré quelques heures après la réalisation de lhémodialyse.
Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)
Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par RAMIPRIL AUROBINDO sera mis en route sous étroite surveillance médicale et la dose quotidienne maximale sera de 2,5 mg de RAMIPRIL AUROBINDO.
Sujet âgé
Les doses initiales seront plus faibles, et lajustement ultérieur de la posologie sera plus graduel, en raison dune plus grande probabilité de survenue deffets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et fragiles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.
Population pédiatrique
Lefficacité et la sécurité du ramipril chez lenfant nont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles pour le ramipril sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3 mais aucune recommandation spécifique sur la posologie ne peut être faite.
· Antécédents dangioedème (héréditaire, idiopathique ou du fait dun antécédent dangioedème avec les IEC ou les ARA-2).
· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).
· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.
· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4. et 4.6).
· Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ou instables hémodynamiquement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients à risque particulier dhypotension
· Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque dune chute brutale de la pression artérielle et dune altération de la fonction rénale en raison de linhibition de lenzyme de conversion, en particulier lorsque un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.
Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :
o patients ayant une hypertension sévère.
o patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée.
o patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à léjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valve aortique ou mitrale).
o patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel.
o patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques).
o patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite.
o patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension.
En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
· Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM
· Patients à risque dischémie cardiaque ou cérébrale en cas dhypotension aiguë
La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.
Patients âgés (Voir rubrique 4.2.)
Chirurgie
Il est recommandé darrêter un traitement par les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant lintervention.
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale sera évaluée avant et pendant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines de traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Un risque daltération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.
Angioedème
Un angioedème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8).
En cas dangioedème, le ramipril doit être arrêté.
Un traitement durgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.
Un angioedème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).
Réactions anaphylactiques au cours dune désensibilisation
La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin dinsecte et à dautres allergènes sont augmentées lors de linhibition de lenzyme de conversion. Une interruption temporaire de ramipril sera envisagée avant une désensibilisation.
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par les IEC, y compris le ramipril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou dautres substances actives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant des pathologies telles quune déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique. Si ladministration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.5).
Neutropénie/agranulocytose
Une neutropénie/agranulocytose, ainsi quune thrombocytopénie et une anémie, ont été rarement observées, et une dépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection dune éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints dune maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par dautres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Différences ethniques
Les IEC entraînent un taux plus élevé dangioedème chez les patients de race noire que chez les patients des autres races. Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les sujets de race noire que chez les sujets des autres races, peut-être en raison dune prévalence plus élevée de lhypertension à faible taux de rénine chez la population hypertensive noire.
Toux
Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel dune toux.
Grossesse
Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de langiotensine II (ARA-2) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC / ARA-2 ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA-2 doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou lhémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et laphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à un type de membrane de dialyse différent ou à une autre classe dantihypertenseurs doit être envisagé.
Associations faisant lobjet de précautions demploi
+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de langiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine)
Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.
+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë dalcool, le baclofène, lalfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine)
Une potentialisation du risque dhypotension est à prévoir (voir rubrique 4.2 concernant les diurétiques).
+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (telles lisoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, lépinéphrine) susceptibles de réduire leffet antihypertenseur de RAMIPRIL AUROBINDO
Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.
+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine.
Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).
+ Sels de lithium
Lexcrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. La lithiémie doit être surveillée.
+ Agents antidiabétiques, y compris linsuline
+ Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance glycémique est recommandée.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique
Une réduction de leffet antihypertenseur de ramipril est à prévoir. En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner un risque accru daggravation de la fonction rénale ainsi quune élévation de la kaliémie.
Grossesse
Lutilisation de ramipril est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4.) et est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3). |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.
A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic du ne grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif débuté.
Lexposition aux IEC / aux antagonistes des récepteurs de langiotensine II (ARA-2) au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3).
En cas dexposition aux IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC seront étroitement surveillés à la recherche dune hypotension, dune oligurie et dune hyperkaliémie (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
En raison de labsence dinformation suffisante sur lutilisation de ramipril au cours de lallaitement, (voir rubrique 5.2), le ramipril est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement dautres traitements. Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il nest pas conseillé de conduire, ni dutiliser des machines durant plusieurs heures.
La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante :
Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquentes (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10000), de fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
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Fréquents |
Peu fréquents |
Rares |
Très rares |
Fréquence indéterminée |
Troubles cardiaques |
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Ischémie myocardique, y compris angor ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmies, palpitations, dèmes périphériques |
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Troubles du sang et du système lymphatique |
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Eosinophilie |
Réduction du nombre de leucocytes (y compris neutropénie ou agranulocytose), réduction du nombre dhématies, réduction de lhémoglobine, réduction du nombre de plaquettes |
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Insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique |
Troubles du système nerveux |
Céphalées, étourdissements |
Vertiges, paresthésies, agueusie, dysgueusie |
Tremblements, trouble de léquilibre |
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Ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire, perturbation des aptitudes psychomotrices, sensation de brûlure, parosmie |
Troubles ophtalmologiques |
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Troubles visuels, y compris vision trouble |
Conjonctivite |
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Troubles auriculaires et labyrinthiques |
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Troubles de laudition, acouphènes |
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Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
Toux irritative non-productive bronchite, sinusite, dyspnée |
Bronchospasme y compris asthme aggravé, congestion nasale |
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Troubles gastro-intestinaux |
Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements |
Pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), élévation des enzymes pancréatiques, angioedème de lintestin grêle, douleurs abdominales hautes y compris gastrite, constipation, sécheresse buccale |
Glossite |
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Stomatite aphteuse |
Troubles rénaux et urinaires |
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Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation du volume durine, aggravation dune protéinurie préexistante, élévation de lurée sanguine, élévation de la créatininémie |
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Troubles de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash, en particulier maculo-papulaire |
Angioedème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennes résultant dun angioedème peut entraîner une issue fatale ; prurit, hyperhidrose |
Dermatite exfoliante, urticaire, onycholyse |
Réaction de photo-sensibilité |
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichenoïde, alopécie |
Troubles musculo-squelettique et du tissu conjonctif |
Spasmes musculaires, myalgie |
Arthralgie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Elévation de la kaliémie |
Anorexie, perte dappétit |
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Baisse de la natrémie |
Troubles vasculaires |
Hypotension, chute de la pression artérielle orthostatique, syncope |
Bouffées vasomotrices |
Sténose vasculaire, hypoperfusion, vasculite |
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Syndrome de Raynaud |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Douleur thoracique, fatigue |
Pyrexie |
Asthénie |
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Troubles du système immunitaire |
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Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation de lanticorps anti-nucléaire |
Troubles hépatobiliaires |
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Elévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée |
Ictère cholestatique, lésions hépato-cellulaires |
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Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement dissue fatale) |
Troubles du système reproductif et des seins |
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Dysfonction érectile transitoire, diminution de la libido |
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Gynécomastie |
Troubles psychiatriques |
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Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil y compris somnolence |
Etat confus |
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Trouble de lattention |
Population pédiatrique :
La tolérance du ramipril a été contrôlée chez 325 enfants et adolescents âgés de 2 à 16 ans au cours de deux essais cliniques. Alors que la nature et la sévérité des effets indésirables savèrent similaires à celles des adultes, la fréquence des effets indésirables suivants est plus haute chez les enfants :
· Tachycardie, congestion nasale et rhinite, « Fréquent » (soit ≥1/100 à <1/10) en pédiatrie, et « Peu Fréquent » (soit ≥1/1000 à <1/100) chez les adultes.
· Conjonctivite « Fréquent » (soit ≥1/100 à <1/10) en pédiatrie et « Rare » (soit ≥1/10000 à <1/1000) chez les adultes.
· Tremblement et urticaire « Peu Fréquent » (soit ≥1/1000 à <1/100) en pédiatrie et « Rare » soit ≥1/10000 à <1/1000) chez les adultes.
Le profil global de sécurité du ramipril dans la population pédiatrique ne diffère pas de façon significative du profil de sécurité chez ladulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme daction
Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe lenzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes: enzyme de conversion de langiotensine; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de langiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, langiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation dangiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.
Langiotensine II stimulant également la libération de laldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion daldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie dIEC sest avérée plus faible chez les patients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une population hypertensive à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.
Effets pharmacodynamiques
Propriétés antihypertensives:
Ladministration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on nobserve pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtration glomérulaire. Ladministration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.
Chez la majorité des patients, le début de leffet antihypertenseur dune dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration dune dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. Leffet antihypertenseur dune dose unique dure en général 24 heures.
Leffet antihypertenseur maximal dun traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que leffet antihypertenseur persiste lors dun traitement à long terme durant 2 ans.
Linterruption brutale du ramipril nentraîne pas daugmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.
Insuffisance cardiaque:
Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosides cardiaques facultatifs, le ramipril sest avéré bénéfique chez les patients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New-York Heart Association. Le produit a présenté des effets bénéfiques sur lhémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration de lindice cardiaque). Il a également réduit lactivation neuroendocrine.
Efficacité et tolérance cliniques
Prévention cardiovasculaire/Néphroprotection
Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a été menée en ajoutant ramipril au traitement standard chez plus de 9 200 patients. Ont été inclus dans létude des patients à risque accru de maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédents de maladie coronaire, daccident vasculaire cérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (documentation dune microalbuminurie, dune hypertension, dun taux élevé de cholestérol total ou de cholestérol LDL, ou dun tabagisme).
Létude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquement significative lincidence de linfarctus du myocarde, de la mortalité dorigine cardiovasculaire et de laccident vasculaire cérébral, seul et associé (critères principaux combinés).
Etude HOPE: Principaux résultats
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Ramipril |
Placebo |
Risque relatif (intervalle de confiance à 95 %) |
valeur de p |
|
% |
% |
||||
Tous les patients |
n = 4 645 |
N = 4 652 |
|
|
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Critères principaux combinés |
14,0 |
17,8 |
0,78 (0,70 - 0,86) |
<0,001 |
|
Infarctus du myocarde |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,70 - 0,90) |
<0,001 |
|
Décès dorigine cardiovasculaire |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64 - 0,87) |
<0,001 |
|
Accident vasculaire cérébral |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56 - 0,84) |
<0,001 |
|
Critères secondaires |
|
|
|
|
|
Décès de toutes causes |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75 - 0,95) |
0,005 |
|
Revascularisation requise |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77 - 0,94) |
0,002 |
|
Hospitalisation pour angor instable |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87 - 1,10) |
NS |
|
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque |
3,2 |
3,5 |
0,88 (0,70 - 1,10) |
0,25 |
|
Complications liées au diabète |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72 - 0,98) |
0,03 |
|
Létude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de létude HOPE, a évalué leffet de lajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuel versus placebo chez 3 577 patients âgés dau moins ≥ 55 ans (sans limite supérieure dâge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.
Lanalyse principale a montré que 117 (6,5 %) participants sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce qui correspond à un RRR de 24 % ; IC à 95 % [3-40], p = 0,027.
Létude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectif dévaluer leffet dun traitement par ramipril sur le taux de diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurie minime (cest-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et < 3 g/24 h) ou sévère (≥ 3 g/24 h) due à une néphropathie chronique non-diabétique. Les deux sous-populations avaient été stratifiées prospectivement.
Lanalyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère (strate arrêtée prématurément en raison dun bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par mois était plus faible sous ramipril que sous placebo; soit 0,54 (0,66) vs. 0,88 (1,03) mL/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe était donc de 0,34 [0,03-0,65] par mois, et autour de 4 mL/min/an; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné dun doublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT) (nécessité dune dialyse ou dune transplantation rénale) vs. 45,5 % dans le groupe placebo (p = 0,02).
Prévention secondaire après infarctus du myocarde
Létude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signes cliniques transitoires/persistants dinsuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement par ramipril a été débuté 3 à 10 jours après linfarctus aigu du myocarde. Létude a montré quau terme dune durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chez les patients traités par ramipril était de 16,9 %, et de 22,6 % chez les patients sous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de 5,7 % et une réduction du risque relatif de 27 % (IC à 95 % [11-40 %]).
Population pédiatrique :
Dans une étude clinique randomisée, double-aveugle, contrôlée versus placebo chez 244 patients âgés de 6 à 16 ans avec une hypertension (73 % hypertension artérielle essentielle), les patients ont reçu soit une dose basse, soit une dose moyenne ou une dose élevée de ramipril, pour atteindre des concentrations plasmatiques de ramiprilate correspondant à des doses chez ladulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg, sur la base du poids corporel. Après 4 semaines, le ramipril à la dose la plus élevée était inefficace sur la baisse de la pression artérielle systolique, mais a baissé la pression artérielle diastolique.
Les doses moyennes et élevées de ramipril ont toutes les 2 montré une baisse significative des pressions artérielles systoliques et diastoliques chez les enfants avec une hypertension confirmée.
Cet effet na pas été constaté dans une étude de retrait à escalades de doses sur 4 semaines, randomisée, double aveugle chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75% hypertension artérielle essentielle), dans laquelle les pressions artérielles diastoliques et systoliques ont montré un modeste rebond, mais pas un retour statistiquement significatif à la valeur de base, pour les 3 niveaux de doses de ramipril étudiés en fonction du poids [dose basse (0,625 mg 2,5 mg), dose moyenne (2,5 mg - 10 mg) ou dose élevée (5mg 20 mg)]. Le ramipril na pas montré de réponse linéaire en fonction de la dose chez la population pédiatrique étudiée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique et métabolisme
Absorption
Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé du tube digestif: le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans lheure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le taux dabsorption est dau moins 56 % et nest pas significativement influencée par la présence daliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45 %.
Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à létat déquilibre du ramiprilate après prise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour du traitement.
Distribution
La liaison du ramipril aux protéines sériques est denviron 73 %, et celle du ramiprilate denviron 56 %.
Métabolisme
Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués du ramipril et du ramiprilate.
Elimination
Lexcrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.
Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à lenzyme de conversion et de sa dissociation lente de lenzyme, le ramiprilate présente une phase délimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.
Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de lenzyme à se lier au ramiprilate.
Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)
Lexcrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.
Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate était retardé en raison de la baisse dactivité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril étaient élevés. Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients nétaient toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.
Allaitement
Ladministration dune dose orale unique de ramipril a été suivie dun taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. Toutefois, leffet de ladministration répétée nest pas connu.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patients hypertendus, âgés de 2 à 16 ans, avec un poids >10 kg. Après des doses de 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril a été rapidement et largement métabolisé en ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate a été atteint en 2 à 3 heures. La clairance du ramiprilate a été fortement corrélée avec le logarithme du poids corporel (p<0,01) et la dose (p<0,001).
La clairance et le volume de distribution ont augmenté avec lélévation de lâge des enfants pour chaque groupe de doses. La dose de 0,05 mg/kg chez les enfants a atteint des niveaux dexposition comparables à ceux atteints chez les adultes traités avec une dose de ramipril de 5 mg. La dose de 0,2 mg/kg chez les enfants a conduit à des niveaux dexposition plus élevés que ceux atteints chez ladulte avec la dose maximale recommandée de 10 mg par jour.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe nont révélé aucune propriété tératogène.
La fertilité na pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle.
Ladministration de ramipril à des femelles rat au cours de la période foetale et de lallaitement ont entraîné des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de 50 mg/kg de poids ou plus.
Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de test nont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ou génotoxiques.
Amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, bicarbonate de sodium (E500), croscarmellose sodique (E468), fumarate de stéaryle sodique.
Flacon de 1000 comprimés : 1 an après 1ère ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans lemballage extérieur d'origine à labri de lhumidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à labri de lhumidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 28, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).
Flacon (PEHD) blanc opaque avec bouchon à vis PP de 30 ou 1000 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUROBINDO PHARMA FRANCE SARL
22-26 RUE DES GAUDINES
78100 SAINT GERMAIN EN LAYE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 267 953-3 ou 34009 267 953 3 7 : 28 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 267 955-6 ou 34009 267 955 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 267 956-2 ou 34009 267 956 2 7 : 90 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 267 957-9 ou 34009 267 957 9 5 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés.
· 583 859-3 ou 34009 583 859 3 3 : Flacon (PEHD) de 1000 comprimés.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.