RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/11/2014
FRAXODI 11400 UI AXa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nadroparine calcique .......................................................................................................... 11 400 UI anti-Xa
Pour une seringue pré-remplie.
1 ml de solution injectable contient 19 000 Ul anti-Xa de nadroparine calcique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Son indication est la suivante:
· traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.
4.2. Posologie et mode d'administration
VOIE SOUS- CUTANEE.
Cette présentation est adaptée à l'adulte.
Ne pas injecter par voie I.M.
1 ml de FRA XODI correspond environ à 19 000 UI anti-Xa de nadroparine.
Technique de l'injection sous-cutanée
Ne pas purger la bulle d'air.
L'injection sous-cutanée de la nadroparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous- cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur.
Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.
Recommandation générale
La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4).
Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP)
Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.
Fréquence d'administration:
1 injection par jour.
Dose administrée
La dose par injection est de 171 UI anti- Xa/kg.
La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieurs à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.
A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids des patients sont de 0,1 ml/10 Kg 1 fois par jour, comme indiqué dans le tableau ci-dessous:
|
Poids corporel |
Volume de FRAXODI par injection |
|
40-49 kg |
0,4 ml |
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50-59 kg |
0,5 ml |
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60-69 kg |
0,6 ml |
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70-79 kg |
0,7 ml |
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80-89 kg |
0,8 ml |
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90-99 kg |
0,9 ml |
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≥100 kg |
1,0 ml |
Lorsque la posologie est adaptée au poids des patients, ajuster, si nécessaire, le volume à administrer en amenant le piston à la graduation désirée en tenant la seringue verticalement.
Durée de traitement des TV P:
Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:
· hypersensibilité à la nadroparine;
· antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4);
· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4);
· lésion organique susceptible de saigner,
· hémorragie intracérébrale;
· en l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de l'indication au cours de l'hémodialyse. Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée.
Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (voir rubrique 4.4).
· De plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.
Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:
· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral;
· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes);
· insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 et <60 ml/min).
De plus, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec (voir rubrique 4.5)
1. + l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti- inflammatoires,
2. + les AINS (voie générale),
3. + le dextran 40 (voie parentérale).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.
Mises en garde spéciales
Risque hémorragique
Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement).
Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux ).
Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés:
· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge,
· en cas d'insuffisance rénale,
· en cas de poids inférieur à 40 Kg,
· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,
· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),
· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).
Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.
Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surveillance biologique).
Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH )
Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que:
· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,
· une phlébite,
· une embolie pulmonaire,
· une ischémie aiguë des membres inférieurs,
· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d'emploi).
Utilisation chez l'enfant
En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.
Précautions d'emploi
Fonction rénale
La nadroparine est principalement éliminée par le rein, ce qui se traduit par une augmentation de l'imprégnation en nadroparine chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 - insuffisance rénale). Les patients présentant une insuffisance rénale ont un risque augmenté de saignements et doivent être traités avec précaution.
Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient:
· chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids/(0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.
Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
Lorsque la créatine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.
La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3).
Surveillance biologique
Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l'Héparine (ou TIH de type II)
· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d'origine immunologique, responsables d'accidents thrombo-emboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (voir aussi rubrique 4.8). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante:
o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois):
Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0.1 %, voire >1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire:
§ avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,
§ puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),
§ puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.
o En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois):
Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l'indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients:
§ ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0.1 %, voire >1 %,
§ atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.
Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0.1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à:
§ une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,
§ une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.
· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150.000/mm3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes de l'ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas:
1- un contrôle immédiat de la numération;
2- la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.
Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.
3- la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques: danaparoïde sodique ou lepirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.
Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.
Relais de l'héparine par les AVK.
· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.
· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.
Contrôle de l'activité anti-Xa
· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.
· Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe:
o une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3) ;
o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;
o une hémorragie inexpliquée.
A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.
Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire:
· environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour,
· environ 4 heures après la 2ème administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.
La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.
Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.
A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4ème heure pour la nadroparine, délivrée:
· à la dose de 83 UI/kg par injection, en 2 injections par 24h, a été de 1,01 ± 0,18 UI.
· à la dose de 166 UI/kg en 1 injection par 24h a été de 1,34 ± 0,15 UI.
Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).
Temps de céphaline avec activateur (TCA)
Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.
Situations à risque
La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants:
· insuffisance hépatique,
· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,
· maladies vasculaires de la choriorétine,
· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la mlle épinière,
· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.
· l'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner une hyperkaliémie.
Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante ou traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS).
Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.
Allergie au latex
Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes hypersensibles au latex.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.
Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.
+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti -pyrétiques et anti-inflammatoires
(et, par extrapolation, autres salicylés)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés).
Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).
+ A.I.N.S
(voie générale)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Dextran 40
(voie parentérale)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Anticoagulants oraux
Potentialisation de l'action anticoagulante.
Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.
Associations à prendre en compte
+ Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires; AINS): abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban
Augmentation du risque hémorragique.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la nadroparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Traitement préventif au 1er trimestre et traitement curatif
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la nadroparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le 1ertrimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nadroparine à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.
Traitement préventif au cours des 2ème et 3ème trimestres
En clinique, l'utilisation de la nadroparine au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2ème et 3ème trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou ftotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions.
En conséquence, l'utilisation de nadroparine à dose préventive au cours des 2ème et 3ème trimestres ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par nadroparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Les fréquences des effets indésirables (de très fréquent à très rare) ont été déterminées par les données de très nombreux essais cliniques. Les fréquences assignées aux autres effets indésirables (comme ceux < 1/10000) ont été déterminées par des données post- marketing et font plutôt référence à des taux observés qu'à des taux réels.
La classification des effets indésirables utilisée est la suivante:
Très fréquent: ≥ 1/10
Fréquent: ≥ 1/100; < 1/10
Peu fréquent: ≥1/1000; < 1/100
Rare: ≥ 1/10000; < 1/1000
Très rare: < 1/10000
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: manifestations hémorragiques pouvant toucher différents sites, qui surviennent essentiellement en présence:
· De facteurs de risques associés: lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques 4.3 et 4.5), âge, insuffisance rénale, faible poids.
· De non respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique 4.4 Mises en garde/risque hémorragique)
Rares hématomes intrarachidiens qui peuvent survenir lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.
Rare:
· thrombopénies (voir rubrique 4.4). Elles sont de deux types:
o Les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3) précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitant pas l'arrêt du traitement,
o Rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH) parfois compliquées de thromboses artérielles ou veineuses. Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4).
· Elévation asymptomatique et réversible des plaquettes.
Très rare: hyperéosinophilie, isolée ou associée à des effets cutanés, réversible à l'arrêt du traitement.
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions d'hypersensibilité immédiate (incluant des réactions cutanées, des angio-dèmes, des bronchospasmes voire des chocs de type anaphylactique) qui sont susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: hyperkaliémie réversible due au freinage de la sécrétion d'aldostérone par l'héparine, particulièrement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
Affections hépato- biliaires
Fréquent: élévation transitoire des transaminases
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Le risque d'ostéoporose ne peut -être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé.
Anomalies au site d'administration
Très fréquent: hématomes au point d'injection
Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat.
Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.
Fréquent: réactions au point d'injection (incluant inflammation, prurit, érythème).
Plus rarement, des réactions de type IV ou hypersensibilité retardée, se présentant comme un eczéma de contact ont également été rapportées.
Rare: calcinoses au point d'injection
Très rare cas de calcinoses au point d'injection, essentiellement chez des patients insuffisants rénaux sévères.
Très rare: nécrose cutanée au point d'injection
Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
· Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.
En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants:
o son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée;
o en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.
La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction:
o de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti- Xa d'héparine de bas poids moléculaire),
o du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.
Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.
Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
· En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
B01AB06: ANTI -THROMBOTIQUES.
· La nadroparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées.
Elle est caractérisée par une activité anti- Xa plus élevée que l'activité anti- IIa ou antithrombinique.
Pour la nadroparine, le rapport entre ces deux activités est compris entre 2,5 et 4.
· Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la nadroparine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
Biodisponibilité
Après injection par voie sous -cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 %; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure si la nadroparine est administrée en 2 injections par jour.
Ce pic est décalé entre la 4ème et la 6ème heure si la nadroparine est administrée en 1 injection par jour.
Métabolisme
Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolyménisation).
Distribution
Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti- Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.
Cette demi-vie est de l'ordre de 8 à 10 heures.
Quant à l'activité anti- IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
Elimination
L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.
Populations à risque
· sujet âgé:
Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est -à-dire faiblement altérée. Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance rénale:
Dans une étude pharmacocinétique réalisée en 1988, en ouvert, chez 5 patients présentant une insuffisance rénale modérée, 7 patients présentant une insuffisance rénale sévère et 7 patients dialysés ayant reçu une dose unique de nadroparine par voie intra-veineuse, une corrélation a été démontrée entre la clairance de la nadroparine et celle de la créatinine.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 36-43 ml/min), l'AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 52% et 39% par rapport aux volontaires sains. Chez ces patients, la clairance plasmatique moyenne de nadroparine était diminuée de 63% par rapport à la normale. Une large variabilité interindividuelle a été observée dans cette étude.
Entre deux séances de dialyse, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-20 ml/min), l'AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 95% et 112% par rapport aux volontaires sains. Leur clairance plasmatique était diminuée de 50% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés (clairance de la créatinine 3-6 ml/min), l'AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 62% et 65% par rapport aux volontaires sains. La clairance plasmatique des patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés était diminuée de 67% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Solution d'acide chlorhydrique ou soluté d'hydroxyde de calcium officinal, eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 30°C.
A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité: manchon plastique transparent. Boîte de 2, 6 ou 10.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Après injection, le système de protection doit être glissé sur l'aiguille utilisée, de manière à ce qu'elle soit complètement protégée. Tenir d'une main la seringue par le manchon et tirer fermement de l'autre sur la bague pour déverrouiller le manchon et l'amener jusqu'au clic de verrouillage. La seringue peut alors être mise dans le conteneur à déchets.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 347 328-8: 0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent. Boîte de 2.
· 347 329-4: 0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent. Boîte de 6.
· 347 330-2: 0,6 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent. Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.