RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RALOTHEN 60 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de raloxifène.......................................................................................................... 60,0 mg

Equivalent à raloxifène base ...................................................................................................... 56,0 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient : chaque comprimé contient 1,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc de forme elliptique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RALOTHEN est indiqué dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez les femmes

ménopausées. Une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales, mais non de la

hanche, a été démontrée.

Lors de la décision du choix de RALOTHEN ou d’autres thérapeutiques, incluant les estrogènes, pour une

femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets

sur l’utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de un comprimé par jour, par voie orale, qui peut être pris à n'importe

quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. Il n'est pas nécessaire d'adapter la

posologie chez les femmes âgées. En raison de la nature de la pathologie, RALOTHEN est destiné à une

utilisation de longue durée.

Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralement recommandée chez les femmes

ayant un apport alimentaire faible.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale:

RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique

4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, RALOTHEN doit être utilisé

avec prudence.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique:

RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

· Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer.

· Antécédents d’accidents thrombo-emboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en

évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse

rétinienne.

· Insuffisance hépatique y compris cholestase.

· Insuffisance rénale sévère.

· Saignement génital inexpliqué.

RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes ou des symptômes de cancer de

l’endomètre, la sécurité d’emploi dans ce groupe de patientes n’ayant pas été suffisamment étudiée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le raloxifène est associé à un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux qui est identique à

celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris

en compte chez les patientes présentant un risque d’accident thrombo-embolique veineux quelle

qu’en soit l’étiologie. Le traitement par RALOTHEN doit être interrompu en cas de maladie ou de

situation entraînant une immobilisation prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les 3 jours

précédant une immobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourra avoir lieu qu’après

résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d’une mobilité complète.

Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou

un risque accru d’accidents coronariens, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas modifié

l’incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la

mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire, ou des accidents

vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire

cérébral chez les femmes sous raloxifène. L’incidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral

a été de 1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo versus 2,2 pour 1000 femmes-année pour le

raloxifène. Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmes

ménopausées ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’autres facteurs de risque

importants d’accident vasculaire cérébral, tels qu’un accident ischémique cérébral transitoire ou une

fibrillation auriculaire.

Il n’est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement d’origine génitale

survenant en cours de traitement par RALOTHEN constitue un événement inattendu et devra faire l’objet

d’explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plus fréquemment associées à

des saignements d’origine génitale sous raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de

l’endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des

femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les

femmes qui ont reçu le placebo.

Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L’administration de doses uniques de

raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh,

classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles

des témoins. L’augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. En attendant des

évaluations complémentaires sur la tolérance et l’efficacité chez les patientes présentant une

insuffisance hépatique, l’utilisation de RALOTHEN n’est pas recommandée dans cette population. La

bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et

ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont

observées.

Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientes ayant un antécédent

d’hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des oestrogènes administrés par voie orale, le

raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de

triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de

raloxifène.

La sécurité d’emploi de RALOTHEN chez les patientes ayant un cancer du sein n’a pas été suffisamment

étudiée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation concomitante de RALOTHEN et de

produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquence

RALOTHEN peut être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement

pour le cancer du sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.

Les données de sécurité concernant l’association du raloxifène et des estrogènes par voie systémique

étant limitées, cette association n’est pas recommandée.

RALOTHEN n’est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les

autres symptômes de la ménopause liés à la carence en oestrogènes.

RALOTHEN contient du lactose. Les patients présentant des anomalies héréditaires rares d’intolérance au

galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre

ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de

magnésium et d'aluminium n'a pas d’incidence sur la biodisponibilité du raloxifène.

La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques

de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été

observées et, dans l’éventualité d’une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou

d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé.

Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par

le raloxifène est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.

Le raloxifène n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose

unique.

Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre de la digoxine. La Cmax de la

digoxine augmente de moins de 5 %.

L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été

évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de l’ostéoporose. Les

médicaments fréquemment co-administrés étaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens

(comme l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1,

antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces

substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n’a été identifié.

L’utilisation concomitante d’oestrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques

lorsqu’il était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur

utilisation n’a pas été plus importante chez les patientes traitées par le raloxifène que chez celles sous

placebo.

In vitro, le raloxifène n’interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne, ou du

tamoxifène.

Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines

échangeuses d’anions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du

raloxifène.

Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante

d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont

pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.

Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones

(“hormone-binding globulins”) y compris les globulines fixant les hormones sexuelles “ sex hormone

binding globulins ” (SHBG), la globuline fixant la thyroxine “ thyroxine binding globulin ” (TBG) et

la globuline fixant les corticostéroïdes “ corticosteroïd binding globulin ” (CBG), avec une

augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n’affectent

pas les concentrations en hormones libres.

4.6. Grossesse et allaitement

RALOTHEN ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.

RALOTHEN ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des

anomalies foetales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur

pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit

être informée des risques potentiels pour le foetus (voir rubrique 5.3.).

L’excrétion du raloxifène dans le lait maternel n’est pas connue. Son utilisation n’est donc pas

recommandée chez les femmes allaitantes. RALOTHEN pourrait perturber le développement du nouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le raloxifène n’a pas d'effet connu sur la conduite ou la capacité à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais de traitement et de prévention de l’ostéoporose, impliquant plus de 13000 femmes

ménopausées, tous les évènements indésirables ont été enregistrés. La durée du traitement dans ces

essais se situait entre 6 et 60 mois. La majorité des évènements indésirables n’a habituellement pas

nécessité d’arrêt de traitement.

Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont concerné

10,7 % des 581 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les

essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ont concerné 12,8 % des

2557 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 2576 patientes sous placebo.

Les évènements indésirables associés au traitement par le raloxifène au cours des études cliniques

dans l’ostéoporose sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents

(≥1 /100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares

(<1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément

augmentée chez les patientes sous le raloxifène (dans les essais cliniques de prévention de l’ostéoporose,

avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour le raloxifène et 18,2 % pour le

placebo; dans les essais cliniques de traitement de l’ostéoporose, avec une moyenne d’âge de 66 ans,

10,6 % pour le raloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet évènement indésirable était plus fréquent au

cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.

Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue

ou un risque accru d’accidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de

chaleur) sont survenues chez 7,8% des patientes traitées par le raloxifène et chez 4,7% des patientes

traitées par le placebo.

Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de l’ostéoporose par le

raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses

profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une

fréquence d’environ 0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC :

0,95-2,71) a été observé pour les patientes traitées par le raloxifène par rapport au placebo. Le risque

d’accidents thrombo-emboliques était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.

Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.

Dans l’étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenus avec une fréquence

approximative de 2,0% soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe raloxifène et une

fréquence de 1,4% soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans l’étude

RUTH, le risque relatif de survenue de l’ensemble des accidents thrombo-emboliques veineux était

RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une

fréquence de 1% dans le groupe raloxifène et de 0,6% dans le groupe placebo.

Un autre évènement indésirable a été observé : il s’agit de crampes dans les jambes (5,5 % pour

le raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour

le raloxifène, 6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de traitement).

Dans l’étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1% des patientes traitées

par le raloxifène et 8,3% des patientes traitées par le placebo.

Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par le raloxifène et 14,0 % des

patientes sous placebo.

Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais

nettement dose-dépendant. Il s’agit d’un oedème périphérique, qui apparaissait dans la population

incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous le raloxifène et 1,9 % sous placebo

et dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous le raloxifène

et de 6,1 % sous placebo.

Dans l’étude RUTH, un oedème périphérique est survenu chez 14,1% des patientes traitées par le

raloxifène et chez 11,7% des patientes traitées par le placebo, avec une différence statistiquement

significative.

Une faible diminution du nombre de plaquettes (6-10 %) a été rapportée sous raloxifène dans les

essais cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le raloxifène dans l’ostéoporose.

De rares cas d’augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse

être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une

fréquence identique chez les patientes sous placebo.

Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne

connue ou un risque accru d’accidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est

survenu chez 3,3% des patientes traitées par le raloxifène et chez 2,6% des patientes traitées par le

placebo. Les taux de cholécystectomie n’étaient pas statistiquement significativement différents entre

le groupe raloxifène (2,3%) et le groupe placebo (2,0%).

Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n=317) à un traitement hormonal substitutif (THS)

combiné continu (n=110) ou cyclique (n=205). L’incidence des symptômes mammaires et des

saignements d’origine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène par

rapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quel qu’il soit.

Les événements indésirables rapportés depuis la commercialisation sont présentés dans le tableau cidessous.

4.9. Surdosage

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu’à 600 mg pendant 8 semaines et

120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n’a été reporté

durant les essais cliniques.

Chez l’adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les

patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.

Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, la dose maximale rapportée a

été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses,

vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des

phosphatases alcalines.

Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucun décès associé à un

surdosage n’a été rapporté.

Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Modulateur Sélectif de l’Activation des Récepteurs aux

Oestrogènes. Code ATC: G03XC01.

En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux oestrogènes (MoSARE/SERM), le

raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux

oestrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol

(réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l’hypothalamus ou l'utérus ou le

sein.

Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des oestrogènes, résultent d’une liaison de haute

affinité aux récepteurs aux oestrogènes et d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison

entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les oestrogènes dans différents

tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur aux oestrogènes peut réguler l'expression

génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.

a) Effets sur le squelette

La diminution des taux d’oestrogènes qui se produit au moment de la ménopause, entraîne une nette

augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse

est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque

l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes

dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de

l’ostéoporose incluent : une ménopause précoce; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse

osseuse); un squelette de fine constitution; une origine ethnique caucasienne ou asiatique; des

antécédents familiaux d’ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière

générale, la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le raloxifène

réduit l’incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la Densité

Minérale Osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose par le raloxifène est indiquée pour les

femmes menopausées depuis moins de 10 ans avec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS

en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé

de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De la même façon, le raloxifène est

indiqué pour le traitement de l’ostéoporose ou de l’ostéoporose avérée chez les femmes avec une

DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec

des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.

i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en

moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture,

l’administration de raloxifène pendant 3 ans a réduit respectivement l’incidence des fractures

vertébrales de 47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC) : 0,35-0,79 ; p < 0,001)

et de 31 % (RR=0,69, IC : 0,56–0,86; p < 0,001). Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15

femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par RALOTHEN pendant 3

ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par RALOTHEN pendant 4 ans a

réduit l’incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38-0,75) et de

32 % (RR = 0,68 ; IC : 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un

antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène a réduit le risque de nouvelle

fracture vertébrale de 39% (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n’a

pas été démontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement

concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor et toutes les patientes incluses dans cette

étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

Dans l’étude RUTH, l’ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère

secondaire. RALOTHEN a réduit l’incidence des fractures vertébrales cliniques de 35% comparé au placebo

(Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l’inclusion, par des

différences de Densité Minérale Osseuse et de fractures vertébrales. L’incidence des nouvelles

fractures non vertébrales n’était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée

de l’étude, l’utilisation d’un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.

ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité de raloxifène en prise quotidienne a été établie sur

une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans

hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans.

Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soit par le raloxifène en association

avec du calcium soit par placebo et calcium. Dans l’un de ces essais, les femmes avaient subi une

hystérectomie. Le raloxifène a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de

la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparé au placebo. En général,

cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la

DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusqu’à 7 ans

de traitement par le raloxifène. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté

une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était: au niveau du rachis, baisse pour 37 %

des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % des

patientes et augmentation pour 71 %.

iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les oestrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux

et sur le métabolisme calcique. Le raloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un

déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement

à une diminution des pertes calciques urinaires.

iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant le raloxifène aux oestrogènes, l'os de

patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vue histologique, sans mise en

évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau

des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse

observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO

et une réduction de l’incidence des fractures.

b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardio-vasculaire

Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol

total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les

plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de

triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement le raloxifène a réduit le

fibrinogène (6,71 %). Dans l’étude de traitement de l’ostéoporose (n=7705 patientes), un nombre

significativement plus faible de patientes traitées par le raloxifène a eu besoin de débuter une thérapie

hypolipémiante par comparaison au placebo.

Le traitement par le raloxifène pendant 8 ans n’a pas influencé significativement le risque d’accidents

cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l’essai de traitement de l’ostéoporose. De même,

dans l’étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas influencé l’incidence des infarctus du

myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou

de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire (pour

l’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral fatal voir rubrique 4.4).

Le risque relatif d’accident veineux thrombo-embolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC :

0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC : 0,3-6,2) par comparaison

aux oestrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d’accident thromboembolique

était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.

c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien

Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison

au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies

endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes,

tous groupes confondus. L’épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n’était pas différente

de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l’épaisseur

endométriale d’au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des

211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous

placebo. Il n’y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui

concerne l’incidence des saignements d’origine utérine rapportés.

Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par le raloxifène 60 mg/jour ont montré

un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une

posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n’a pas été mis en évidence de

prolifération endométriale ou d’augmentation du volume utérin.

Dans l’essai de traitement de l’ostéoporose, l’épaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans

un sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. L’épaisseur endométriale chez les

femmes traitées pendant 4 ans par le raloxifène n’étaient pas différentes des valeurs initiales. Il n’y a pas

eu de différence entre le raloxifène et le placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements vaginaux

(“ spottings ”) ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par le raloxifène par

comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les

données de tolérance après trois ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitement par le

raloxifène n’augmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le

plancher pelvien.

Après 4 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre ou des ovaires. Des

polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du

raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.

d) Effets sur le tissu mammaire

RALOTHEN ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la

fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes raloxifène et

placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).

Au cours des 4 années de l’essai de traitement de l’ostéoporose (n=7705 patientes), le traitement par

le raloxifène comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR

= 0,38 ; IC : 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC : 0,13-0,58) et le

risque de cancer du sein invasif à récepteurs oestrogéniques positifs (RE+) de 79% (RR = 0,21 ; IC :

0,07-0,50). Le raloxifène n’a pas d’effet sur le risque de cancer du sein à récepteurs oestrogéniques

négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le raloxifène n’a pas

d’activité agoniste oestrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.

e) Effet sur les fonctions cognitives

Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n’a été observé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale est

absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène

est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la

biodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du

raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.

Distribution

Le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume de distribution n'est pas

proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).

Métabolisme

Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier

passage: raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4’-diglucuronide. Aucun

autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations

combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont

maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.

Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique

des doses multiples. L’augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement

proportionnelle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).

Excrétion.

La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours

et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l’urine.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l’urine. Dans une étude

pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour

la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de

15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène chez des patients

ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à

celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5

fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes

ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observée chez les femelles recevant des

doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupe était environ

400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de

carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentation de l’incidence des tumeurs

des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques et des adénocarcinomes chez les

mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des leïomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant

210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation de l’incidence des tumeurs

ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois l’AUC chez l’homme), incluant

des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes

des cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études les rongeurs femelles ont été traitées durant leur

période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnels et répondaient fortement aux

stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur,

dans l’espèce humaine, l’ovaire après la ménopause est très peu répondeur à la stimulation des

hormones de la reproduction.

Les nombreux tests effectués n’ont pas montré d’effet génotoxique du raloxiféne.

Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil

pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a

interrompu les cycles oestraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé les accouplements

fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées,

augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu’il

a été administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène a retardé et interrompu

l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite mais le

développement de la naissance au sevrage n’a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été

menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, des faibles taux de malformations

septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat,

des retards de développement, des malformations costales et des excavations rénales (≥ 1 mg/kg) sont

apparus.

Le raloxifène est un anti-oestrogène puissant de l'utérus de la rate et a empêché la croissance de

tumeurs mammaires oestrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Carboxyméthylamidon sodique (Primogel), Acide citrique monohydraté, Cellulose microcristalline, Phosphate

de calcium dibasique, Poloxamère 407, Stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II OY-LS-28908 blanc [Hypromellose, Lactose monohydraté, Dioxyde de titane (E171), Macrogol/ PEG

4000].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Boîtes de 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NEXMED PHARMA

13 RUE BISCORNET

75012 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 419 951-8 ou 34009 419 951 8 7 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

· 419 952-4 ou 34009 419 952 4 8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

· 419 953-0 ou 34009 419 953 0 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

· 419 954-7 ou 34009 419 954 7 7 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

· 419 955-3 ou 34009 419 955 3 8 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.