Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate d'épirubicine ..................................................................................................................... 2 mg

· cancers de l'sophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².

Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie >35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d'accumulation.

Carcinomes mammaires: des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

En cas de contact accidentel avec l'il, faire immédiatement un lavage abondant de l'il.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

· Hypersensibilité à lépirubicine ou à lun des excipients, ou à dautres anthracyclines ou anthracènediones.

· Angine de poitrine instable, infarctus du myocarde récent, myocardiopathie et arythmie sévère.

· Traitements antérieurs par lépirubicine et/ou dautres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative.

· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

Le chlorhydrate d'épirubicine doit être utilisé exclusivement sous la surveillance étroite d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des médicaments en oncologie.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucosite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'epirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées d'epirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucosites peut être augmentée. Une attention particulière doit être portée sur le risque lié à une dépression médullaire profonde.

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (aigus) ou des effets tardifs (retardés).

Evénements précoces (ou aigus). Les manifestations de la cardiotoxicité précoce de l'épirubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire la survenue potentielle de manifestations de toxicité tardive, sont rarement graves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'abandon du traitement à l'épirubicine.

Evénements tardifs (ou retardés). Les manifestations de cardiotoxicité tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement à l'épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après son terme. Des événements tardifs, observés de plusieurs mois à plusieurs années après le traitement, ont toutefois été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) tels que la dyspnée, l'dème pulmonaire, l'dème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural, et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l'administration d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

La probabilité de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes d'épirubicine supérieures à 900 mg/m² ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillance étroite.

Avant d'entreprendre un traitement à l'épirubicine, il faut évaluer la fonction cardiaque des patients, puis la surveiller (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multigated ») et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m² ne sera dépassée que sous surveillance étroite.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (voir rubrique 4.5).

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque.

Avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut cependant survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l'épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament et constituent la manifestation de toxicité aiguë limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21^ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent la fièvre, une infection, une septicémie/un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou le décès.

Des cas de leucémies secondaires, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracyclines, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie ou lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur lourd avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans.

L'épirubicine est émétisante. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut réduire au minimum le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection.

L'extravasation de l'épirubicine durant une injection intraveineuse peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou symptômes d'extravasation se manifestent durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, l'injection ou la perfusion de médicament doit être immédiatement interrompue. L'application de glace sur la zone pendant 24 heures peut soulager la douleur du patient.

Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un tel événement, et un chirurgien plastique sera consulté en vue d'une éventuelle excision.

Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébites et d'accidents thromboemboliques, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.

L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale) induite par le traitement. Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle. (Voir rubrique 4.5)

L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 9 mg de sodium par ml de solution pour perfusion. A prendre en compte chez les personnes qui suivent un régime hyposodé strict.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie.

Lépirubicine est surtout utilisée en association avec dautres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4). Lutilisation de lépirubicine dans des chimiothérapies associant dautres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que lutilisation concomitante dautres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Lépirubicine est largement métabolisée par le foie. Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, lefficacité et/ou la toxicité de lépirubicine (voir rubrique 4.4).

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de lépirubicine de 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant lépirubicine, le paclitaxel peut augmenter les taux plasmatiques dépirubicine et de ses métabolites, ces derniers nétant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxel naffecte pas la cinétique de lépirubicine si celle-ci est administrée avant la taxane.

Lépirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par épirubicine de ne pas avoir denfant durant le traitement et jusquà 6 mois après, et de conserver leur sperme avant de débuter le traitement en raison dune possible infertilité causée par lépirubicine. Les femmes traitées ne doivent pas être enceinte durant le traitement. Les hommes et les femmes traités doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Lépirubicine est potentiellement tératogène et la prise dépirubicine durant la grossesse peut entrainer des fausses couches, une toxicité embryonnaire et une mort ftale. Durant la grossesse, en particulier durant le 1^er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisés dans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère ont été pesés au regard des risques possibles deffets indésirables sur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées du danger potentiel pour le ftus si elles sont enceintes durant le traitement par épirubicine et utiliser une contraception efficace durant le traitement.

Chez lHomme, lexcrétion de lépirubicine dans le lait nest pas connue. Le risque pour lenfant allaité ne peut être exclu. Lallaitement doit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 et ≤ 1/100); rare (≥ 1/10 000 et ≤ 1/1 000); très rare (≤ 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10% des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants sont la dépression médullaire, les effets secondaires sur le système gastro-intestinal, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infection.
Infections et infestations	Inconnue	Choc septique (peut survenir suite à une dépression médullaire), septicémie, pneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (kystes et polypes inclus)	Rare	Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Dépression médullaire (leucopénie, granulocytopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile).
	Peu fréquent	Thrombocytopénie.
	Inconnue	Hémorragie et hypoxie tissulaire résultant de la dépression médullaire.
Affections du système immunitaire	Rare	Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Anorexie, déshydratation.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	Hyperuricémie (Voir la rubrique 4.4).
Affections du système nerveux	Rare	Vertiges
Affections oculaires	Inconnue	Conjonctivite, kératite
Affections cardiaques	Rare	Insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4) (dyspnée, dème, hépatomégalie, ascites, dème pulmonaire, épanchement pleural, bruit de galop), cardiotoxicité (anomalies de l'ECG, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche.
Affections vasculaires	Fréquent	Bouffées de chaleur, phlébosclérose.
	Peu fréquent	Phlébite, thrombophlébite.
	Inconnue	Choc, thrombo-embolie, y compris embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Inflammation muqueuse, mucite/ stomatite, oesophagite, vomissements, diarrhée pouvant entraîner une déshydratation, nausées.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Très fréquent	Alopécie
	Rare	Urticaire
	Inconnue	Toxicité locale, éruption cutanée, démangeaison, modifications de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, modifications de la peau et des ongles (hyperpigmentation), photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de rappel en territoire irradié)
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent	Coloration en rouge des urines 1 à 2 jours après administration.
Affections des organes de reproduction et du sein	Rare	Aménorrhée, azoospermie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Erythème au point de perfusion.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Rare	Malaise, asthénie, fièvre, frissons
Investigations	Rare	Augmentation du taux de transaminase
Investigations	Inconnue	Réductions asymptomatiques de la fraction d'éjection du ventricule gauche.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Cystite chimique, parfois hémorragique, observée après administration intravésicale (voir la rubrique 4.4).

Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).

Après administration d'une dose unique très élevée de EPIRUBICINE ACCORD, un accident cardiaque aigu peut intervenir dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours suivants.

Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4). Les patients doivent se soumettre à une surveillance rigoureuse. Si des symptômes d'insuffisance cardiaque surviennent, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES, code ATC L01DB03. (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs) Anthracyclines et apparentés.

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique: une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Les taux plasmatiques du métabolite d'oxydo-réduction, le 13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l'épirubicine ou de l'épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sont retrouvés dans les urines et la bile.

L'épirubicine est éliminée en majeure partie par le système hépatobiliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Ne pas mélanger EPIRUBICINE ACCORD avec un autre produit, notamment l'héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l'hydrolyse de l'épirubicine).

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

Après ouverture: la stabilité physico-chimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium 0.9 % ou du glucose 5 % a été démontrée pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Bilirubine (micromoles/l)	Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)
>50	Ne pas administrer
35-50	50
<35	100