RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/12/2014
OZIDIA 10 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Glipizide* ...................................................................................................................................... 10,98 mg
Pour un comprimé de 389 mg.
*Un comprimé à libération prolongée libère 10 mg de glipizide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimé à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
OZIDIA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2, lorsque la prise en charge diététique, l'exercice physique régulier et la réduction pondérale s'avèrent insuffisants.
4.2. Posologie et mode d'administration
Comme pour tout agent hypoglycémiant, les posologies doivent être adaptées à chaque cas particulier en fonction des résultats de la glycémie et de la glycosurie.
Patient âgé de moins de 65 ans
Dose initiale:
La dose initiale recommandée d'OZIDIA est de 5 mg/jour, administrée au petit déjeuner. Si cette posologie assure un contrôle satisfaisant, elle doit être utilisée en traitement d'entretien.
Ajustement de dose:
Si le contrôle s'avère insuffisant, la posologie doit être augmentée. Les ajustements de posologie se font habituellement par paliers de 5 mg, en fonction de la réponse glycémique, en respectant un intervalle d'environ une semaine entre chaque palier. L'état d'équilibre des taux plasmatiques de glipizide est atteint au cinquième jour de traitement.
Traitement d'entretien:
Une prise quotidienne unique permet un contrôle efficace des patients. La dose maximale recommandée est de 20 mg par jour, l'effet hypoglycémiant maximal étant observé à cette dose. OZIDIA en prise quotidienne unique peut prendre le relais du glipizide comprimés à libération immédiate pour les posologies comprises entre 5 et 20 mg/jour. La dose la plus proche (équivalente ou immédiatement inférieure) de la posologie totale quotidienne sera alors prescrite.
Chez les patients à risque:
Chez le patient dénutri, ou présentant une altération marquée de l'état général ou dont l'apport calorique est irrégulier, et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, le traitement doit être instauré à la dose la plus faible, et les ajustements posologiques doivent être scrupuleusement respectés, de façon à éviter des hypoglycémies (voir rubrique 4.4).
Chez les patients recevant d'autres agents hypoglycémiants oraux:
Comme pour tout sulfamide hypoglycémiant, lorsqu'OZIDIA est administré en remplacement d'un autre sulfamide hypoglycémiant, les patients seront attentivement suivis pendant un minimum de deux semaines afin d'éviter la survenue d'hypoglycémie (par exemple, par la surveillance des symptômes ou de la glycémie). Dans quelques cas, en particulier pour les antidiabétiques à demi-vie longue, un arrêt du traitement de quelques jours est souhaitable afin de diminuer les risques éventuels d'hypoglycémie.
Lors d'une telle substitution par OZIDIA, il est recommandé d'utiliser la dose la plus faible.
Chez l'enfant:
L'innocuité et l'efficacité du produit n'ont pas été établies chez l'enfant.
OZIDIA est contre-indiqué dans les cas suivants:
· Sujets de plus de 65 ans
· Hypersensibilité au glipizide, à d'autres sulfonylurées ou sulfonamides ou à l'un des excipients utilisés.
· Diabète de type 1, en particulier diabète juvénile,
· Acido-cétose,
· Pré-coma diabétique,
· Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
· Sténose digestive (risque d'occlusion lié à la forme galénique du comprimé entouré d'une enveloppe insoluble).
· Patients traités par miconazole (voir rubrique 4.5).
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En règle générale, OZIDIA doit être pris au petit déjeuner.
Lorsque les repas sont pris à des horaires irréguliers ou sautés, l'administration d'hypoglycémiants oraux peut induire une hypoglycémie. OZIDIA ou tout autre sulfamide hypoglycémiant ne sera prescrit que si le patient s'alimente régulièrement (y compris la prise du petit déjeuner). Il est important de prendre régulièrement des rations appropriées d'hydrates de carbone afin d'éviter la survenue d'épisodes hypoglycémiques, survenant en cas de repas pris tardivement ou d'alimentation insuffisante ou déséquilibrée en hydrates de carbone.
Les symptômes possibles d'hypoglycémie sont: céphalées, sensation de faim intense, nausées, vomissements, fatigue, envie de dormir, troubles du sommeil, agitation, agressivité, altération de la concentration, de la vigilance et du temps de réaction, dépression, confusion, troubles du langage et de la vision, aphasie, tremblements, parésies, troubles sensoriels, vertiges, apathie, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, somnolence et perte de conscience pouvant aller jusqu'au coma, polypnée et bradycardie.
Peuvent également s'observer des signes de contre-régulation adrénergique tels que sudation, moiteur cutanée, anxiété, tachycardie, hypertension artérielle, palpitations, angor et troubles du rythme cardiaque.
Le tableau clinique d'un épisode hypoglycémique sévère peut ressembler à celui d'un accident vasculaire cérébral.
Les symptômes peuvent presque toujours être rapidement maîtrisés par la prise immédiate d'hydrates de carbone (sucre). Les édulcorants n'ont aucun effet. L'expérience acquise avec d'autres sulfamides hypoglycémiants montre que, malgré des contre-mesures efficaces, de nouvelles hypoglycémies peuvent se produire.
Les hypoglycémies survenant au cours du traitement par OZIDIA peuvent être sévères et prolongées. En conséquence, une hospitalisation peut s'avérer nécessaire et le resucrage doit être éventuellement poursuivi sur plusieurs jours. Après un épisode hypoglycémique sévère et prolongé, les patients doivent être surveillés pendant au moins 48 heures.
Une sélection soigneuse des patients, de la posologie utilisée ainsi qu'une information adéquate du patient sont nécessaires si l'on veut éviter des épisodes d'hypoglycémie.
L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez le sujet âgé et chez le patient sous traitement par bêta-bloquants.
Les facteurs favorisant les épisodes hypoglycémiques sont:
· le refus ou (plus généralement chez le sujet âgé) l'incapacité du patient à coopérer;
· la sous-alimentation, les repas pris à horaires irréguliers ou sautés ainsi que les périodes de jeûne;
· les changements de régime alimentaire;
· le déséquilibre entre les efforts physiques associés à l'omission conjointe de repas;
· l'altération de la fonction rénale;
· l'altération de la fonction hépatique;
· le surdosage en OZIDIA;
· certains troubles endocriniens non compensés, affectant le métabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémie (comme, par exemple, dans certaines affections thyroïdiennes et dans l'insuffisance antéhypophysaire ou corticosurrénalienne);
· la prise concomitante de certains médicaments (voir rubrique 4.5);
· la prise d'OZIDIA conjointement à un second médicament hypoglycémiant;
· l'ingestion d'alcool.
Déséquilibre glycémique:
Dans certaines circonstances de stress (par exemple, en cas d'accident, d'intervention chirurgicale aiguë, d'infection s'accompagnant de fièvre, etc.), un passage temporaire à l'insulinothérapie peut être indiqué.
L'efficacité de tout agent hypoglycémiant oral, y compris le glipizide, pour abaisser la glycémie au niveau souhaité, diminue au long cours chez nombre de patients, ce qui peut être dû à une progression de la sévérité du diabète, ou à une réponse diminuée au traitement. Ce phénomène est connu sous le nom d'échec secondaire et doit être distingué de l'échec primaire, où le médicament s'avère inefficace lorsqu'il est prescrit en première intention à un patient donné. Une adaptation adéquate de la dose et l'observation du régime alimentaire doivent être envisagées avant de classer un patient comme échec secondaire.
Analyses biologiques:
La glycémie et le taux d'hémoglobine glycosylée doivent être mesurés et évalués en fonction des recommandations actuelles.
Insuffisances rénale et hépatique:
La pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie du glipizide peut être modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
L'existence d'une insuffisance rénale ou hépatique peut affecter la biodisponibilité du glipizide, l'insuffisance hépatique pouvant en outre diminuer la capacité de néoglucogenèse; ces deux phénomènes tendent à accroître le risque de réactions hypoglycémiques graves.
En cas de survenue d'une hypoglycémie chez ces patients, celle-ci risquant d'être prolongée, une prise en charge appropriée doit être instituée.
Pathologie digestive:
Une réduction marquée du temps de rétention digestive d'OZIDIA, peut influencer le profil pharmacocinétique et donc l'efficacité clinique du médicament. Comme pour toute forme galénique non déformable, l'administration d'OZIDIA chez des patients présentant une sténose digestive sévère pré-existante (pathologique ou iatrogène) est contre-indiquée.
De rares cas de syndrome obstructif ont été rapportés chez des patients présentant une sténose connue à la suite de l'ingestion d'un autre principe actif sous cette même forme.
En cas de diarrhée chronique, préférer le glipizide à libération immédiate.
Effet antabuse:
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Information du patient:
Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa famille. Les échecs thérapeutiques primaire et secondaire doivent également être expliqués (voir ci-dessus, Déséquilibre glycémique, 2ème paragraphe).
Le patient doit être informé des risques potentiels et des avantages du traitement par OZIDIA et par les autres types de traitement. Il doit être informé de l'importance qu'il y a à respecter le régime alimentaire, à suivre un programme d'exercice physique régulier et à surveiller régulièrement la glycosurie et/ou la glycémie.
Le patient doit être informé que les comprimés doivent être avalés en entier. Le patient ne doit ni mâcher, ni couper, ni écraser les comprimés. Le patient ne doit pas s'inquiéter s'il remarque parfois dans ses selles quelque chose qui ressemble à un comprimé, le médicament est contenu dans une matrice non absorbable spécialement conçue pour libérer lentement le principe actif de façon à permettre son absorption par l'organisme. La matrice épuisée est ensuite éliminée.
Déficit en Glucose -6-Phosphate Déshydrogénase:
Le glipizide appartient à la classe des sulfamides hypoglycémiants. D'autres médicaments de cette classe ont entraîné une hémolyse aigüe chez les sujets porteurs d'un déficit enzymatique en G6PD.
Bien qu'aucun cas d'hémolyse n'ait été rapporté avec cette substance, par principe, sa prescription chez ces personnes doit prendre en compte ce risque, et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est recommandé. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d'une hémolyse éventuelle devra être dépistée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
1) Les produits suivants sont susceptibles de majorer l'effet hypoglycémiant.
+ Miconazole (voie parentérale, gel buccal)
Augmentation de l'effet hypoglycémiant avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques, voire de coma.
+ Phénylbutazone (voie générale)
Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides (déplacement de leurs liaisons aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination).
Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire moins interactif sinon prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance; adapter s'il y a lieu la posologie pendant le traitement par l'anti-inflammatoire et après son arrêt.
+ Alcool
Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de compensation), pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Bêta-bloquants
Tous les bêta-bloquants masquent certains symptômes de l'hypoglycémie: les palpitations et la tachycardie; la plupart des bêta-bloquants non cardio-sélectifs augmentent l'incidence et la sévérité de l'hypoglycémie.
+ Fluconazole
Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques.
+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (captopril - énalapril)
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par les sulfamides hypoglycémiants.
La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle.
Une hypothèse avancée serait une amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline.
+ Salicylés (acide acétylsalicylique) (voie générale)
Majoration de l'effet hypoglycémiant par de fortes doses d'acide acétylsalicylique (action hypoglycémiante de l'acide acétylsalicylique).
Prévenir le patient et renforcer l'auto-surveillance glycémique, lors d'un traitement par bêta-bloquant, fluconazole, inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou salicylés.
2) Les produits suivants risquent d'entraîner une augmentation de la glycémie:
Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique oral pendant et après l'arrêt d'un des traitement suivants:
+ Danazol
Effet diabétogène du Danazol.
Si elle ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'auto-surveillance glycémique.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Chlorpromazine (neuroleptiques)
A fortes posologies (> 100 mg par jour de chlorpromazine)
Elévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline).
+ Glucocorticoïdes (voies générale et locale: intra-articulaire, cutanée et lavement rectal) et tétracosactides.
Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes).
+ Progestatifs
Effet diabétogène des progestatifs macrodosés.
Prévenir le patient et renforcer l'auto-surveillance glycémique.
+ Bêta-2 mimétiques
Elévation de la glycémie par les bêta-2 stimulants.
Renforcer la surveillance sanguine et urinaire.
OZIDIA est contre-indiqué en cas de grossesse.
Le glipizide s'est révélé légèrement ftotoxique dans les études de reproduction chez le rat.
Aucun effet tératogène n'a été démontré dans les études chez le rat ou le lapin.
Une hypoglycémie sévère prolongée (4 à 10 jours) a été rapportée chez les nouveau-nés de mère ayant reçu un sulfamide au moment de la délivrance. Cela a été plus fréquent lors de l'utilisation de produits à demi-vie prolongée.
Des données récentes ont suggéré une association entre une glycémie anormale au cours de la grossesse et une plus forte incidence d'anomalies congénitales. L'utilisation de l'insuline s'impose chez la femme enceinte de façon à maintenir la glycémie le plus près possible de la normale.
Les patientes envisageant une grossesse doivent en informer leur médecin.
L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement avec OZIDIA.
Etant donné que les sulfonylurées telles que le glipizide passent dans le lait maternel, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre OZIDIA.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'effet d'OZIDIA sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié. Toutefois, il n'existe aucun élément en faveur d'une modification de ces capacités par le glipizide.
Les patients devront être sensibilisés aux symptômes de l'hypoglycémie et conscients de la possibilité de la survenue de récurrences, et devront être prudents en cas de conduite ou d'utilisation de machines.
· Etat général: malaise*. Des réactions de type antabuse en cas d'ingestion d'alcool ont été rapportées avec les sulfonylurées (bouffées congestives du visage, nausées et vomissements, sensation de malaise, tachycardie, hypotension).
· Système nerveux central et périphérique: des céphalées* ont été rapportés chez les patients traités par OZIDIA.
· Métabolisme et nutrition: hypoglycémie: (voir rubriques 4.4 et 4.9).Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés.
· Peau et annexes: éruptions cutanéo-muqueuses (prurit, urticaire, éruptions maculopapuleuses).
· Système gastro-intestinal: douleurs abdominales, nausées, constipation, diarrhées, gêne épigastrique.
· Foie et voies biliaires: comme pour les autres sulfonylurées, possibilité de troubles hépatiques (ictère cholestatique, hépatite toxique); interrompre le traitement si un ictère cholestatique apparaît.
· Réactions hématologiques: leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie hémolytique, aplasie médullaire et pancytopénie.
· Des cas de porphyrie hépatique ont été rapportés avec les sulfonylurées.
· Autres anomalies biologiques: élévations occasionnelles d'intensité moyenne à modérée des SGOT, LDH, phosphates alcalines, urémie et créatinine. La relation à OZIDIA est incertaine.
· Des anomalies de la vision telles qu'une vision floue* ou une baisse de la vision* ont été rapportées chez les patients traités par OZIDIA. Elles peuvent constituer les symptômes d'une hypoglycémie ou encore résulter de la modification de l'équilibre glycémique (surtout en début de traitement).
*Ces phénomènes sont le plus souvent passagers et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement; toutefois, il peut également s'agir de symptômes d'hypoglycémie.
Il n'existe pas d'expérience bien documentée concernant le surdosage en glipizide chez l'homme. Aucune tentative de suicide par surdosage intentionnel en glipizide n'a été rapportée.
Le surdosage en sulfamide hypoglycémiant, dont le glipizide, peut entraîner des hypoglycémies.
· Les symptômes modérés d'hypoglycémie, sans perte de connaissance ni signes neurologiques, doivent être corrigés absolument par un apport glucidique, une adaptation de la posologie et/ou une modification du comportement alimentaire. Une surveillance étroite doit être poursuivie jusqu'à ce que le médecin soit sûr que le patient est hors de danger.
Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicale nécessitant l'hospitalisation immédiate du patient.
Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide d'une solution glucosée concentrée (30 à 50 %). Celle-ci doit être suivie d'une perfusion continue de solution glucosée plus diluée (à 10 %) à la vitesse nécessaire au maintien d'une glycémie au-dessus de 100 mg/dl. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 48 heures et selon l'état du patient à ce moment, le médecin décidera si une surveillance supplémentaire est nécessaire.
La clairance plasmatique d'OZIDIA peut être prolongée chez les patients souffrant d'une pathologie hépatique. Du fait de la forte liaison d'OZIDIA aux protéines, une dialyse ne devrait pas pouvoir être utile au patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIDIABETIQUES ORAUX, Code ATC: A10BB07.
Le glipizide semble diminuer la glycémie de façon aiguë par stimulation de la libération d'insuline par le pancréas, cet effet étant dépendant de la présence de cellules bêta fonctionnelles des îlots pancréatiques.
La stimulation de la sécrétion d'insuline par le glipizide en réponse à un repas est d'une importance majeure.
L'administration de glipizide chez le diabétique provoque une majoration de la réponse insulinique post-prandiale.
Les réponses post-prandiales de sécrétion d'insuline et de peptide-C continuent à être majorées après au moins 6 mois de traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Forme à libération prolongée de glipizide.
Absorption
La biodisponibilité relative moyenne du glipizide chez 21 sujets masculins souffrant de diabète non insulino-dépendant après administration de 20 mg d'OZIDIA comparée à la forme à libération immédiate, (Glibénèse 10 mg 2 fois par jour) était de 81 % ± 22 % à l'état d'équilibre.
L'administration d'OZIDIA au cours du repas n'a aucun effet sur le délai d'absorption (2 à 3 heures) du médicament. Lors d'une étude de l'effet de l'alimentation, l'administration d'une dose unique d'OZIDIA juste avant un petit-déjeuner à contenu lipidique élevé à conduit à une augmentation de 40 % de la Cmax moyenne de glipizide, ce qui est significatif, mais l'effet sur l'AUC n'a pas été significatif.
Aucune modification de la réponse glucidique n'a été observée entre les états à jeun et post-prandial.
Une réduction significative des temps de rétention digestive d'OZIDIA (par exemple malabsorption par résection intestinale étendue), pourrait modifier le profil pharmacocinétique du médicament et conduire à des concentrations plasmatiques moins élevées.
Distribution
A partir de 2 ou 3 heures après l'administration, les concentrations plasmatiques du médicament augmentent progressivement pour atteindre leur maximum dans les 6 à 12 heures suivant l'administration. La prise unique quotidienne d'OZIDIA permet ensuite le maintien d'une concentration plasmatique efficace de glipizide tout au long de l'intervalle de 24 heures séparant deux administrations, avec moins d'écart entre les concentrations maximales et minimales que celui observé avec la prise quotidienne de glipizide à libération immédiate.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de glipizide est atteint après au moins 5 jours de traitement.
Dans une étude dose multiple chez 26 sujets souffrant de diabète de type 2, la pharmacocinétique du glipizide a été linéaire dans l'intervalle de dose allant de 5 à 60 mg d'OZIDIA, dans lequel les concentrations plasmatiques de glipizide ont augmenté proportionnellement avec la dose.
Le glipizide est lié à 98-99 % aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.
Biotransformation/Elimination:
Le glipizide est principalement éliminé par biotransformation hépatique: moins de 10 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et les fèces: approximativement 90 % de la dose sont excrétés sous forme de métabolites inactifs dans les urines (80 %) et les fèces (10 %).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité aiguë n'ont montré aucune susceptibilité spécifique. La toxicité aiguë du glipizide par voie orale est extrêmement faible dans toutes les espèces testées (DL50 > 4 g/kg).
Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien à des doses allant jusqu'à 8,0 mg/kg n'ont pas relevé d'effet toxique.
Une étude de 20 mois chez le rat et une étude de 18 mois chez la souris, à des doses atteignant 75 fois la dose clinique n'ont mis en évidence aucune carcinogénicité liée au traitement.
Les tests de mutagénicité bactérienne et in vivo ont tous été négatifs.
Des études chez le rat mâle et femelle à des doses atteignant 75 fois la dose clinique n'ont montré aucun effet sur la fertilité.
Oxyde de polyéthylène, hypromellose 2910, oxyde de fer rouge, stéarate de magnésium
Comprimé osmotique:
Oxyde de polyéthylène, chlorure de sodium, hypromellose 2910, oxyde de fer rouge, stéarate de magnésium
Comprimé osmotique pelliculé:
Acétate de cellulose, macrogol 3350, Opadry blanc YS-2-7063 (hypromellose, macrogol, dioxyde de titane), encre noire S 1-17823 (vernis à la gomme laque, alcool butylique, alcool isopropylique, oxyde de fer noir, hydroxyde d'ammonium, propylèneglycol).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ce médicament est sensible à l'humidité, conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons (PEHD) contenant 28, 30 ou 100 comprimés.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23/25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 339 540-1: 28 comprimés en flacon (PEHD).
· 339 541-8: 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 559 036-0: 100 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I