RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/12/2014
RALOXIFENE CRISTERS 60 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de Raloxifène................................................................................................................ 60,0 mg
Equivalent à Raloxifène base............................................................................................................. 56,0 mg
Pour un comprimé pelliculé
Excipient :
Chaque comprimé pelliculé contient 1,5 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc, pelliculé, de forme elliptique.
4.1. Indications thérapeutiques
Le chlorhydrate de raloxifène est indiqué dans le traitement et la prévention de lostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative de lincidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a été démontrée.
Lors de la décision du choix du chlorhydrate de raloxifène ou dautres thérapeutiques, incluant les estrogènes, pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur lutérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée est de un comprimé par jour, par voie orale, qui peut être pris à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. En raison de la nature de la pathologie, le chlorhydrate de raloxifène est destiné à une utilisation de longue durée.
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralement recommandée chez les femmes ayant un apport alimentaire faible.
Femmes âgées :
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les femmes âgées.
Insuffisance rénale :
RALOXIFENE CRISTERS ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, RALOXIFENE CRISTERS doit être utilisé avec prudence.
Insuffisance hépatique :
RALOXIFENE CRISTERS ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique :
RALOXIFENE CRISTERS ne doit pas être utilisé chez les enfants, quel que soit leur âge. Il ny a pas dutilisation justifiée de RALOXIFENE CRISTERS dans la population pédiatrique.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients listés dans la rubrique 6.1. Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
Antécédents daccidents thrombo-emboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, lembolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.
Insuffisance hépatique y compris cholestase. Insuffisance rénale sévère.
Saignement génital inexpliqué.
Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes ou des symptômes de cancer de lendomètre, la sécurité demploi dans ce groupe de patientes nayant pas été suffisamment étudiée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru daccidents coronariens, comparé au placebo, le chlorhydrate de raloxifène na pas modifié lincidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale dorigine cardiovasculaire, ou des accidents vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire cérébral chez les femmes sous chlorhydrate de raloxifène. Lincidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de 2,2 pour 1000 femmes-année pour le chlorhydrate de raloxifène versus 1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo (vois rubrique 4.8). Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du chlorhydrate de raloxifène chez les femmes ménopausées ayant un antécédent daccident vasculaire cérébral ou dautres facteurs de risque importants daccident vasculaire cérébral, tels quun accident ischémique cérébral transitoire ou une fibrillation auriculaire.
Il nest pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement dorigine génitale survenant en cours de traitement par le chlorhydrate de raloxifène constitue un événement inattendu et devra faire lobjet dexplorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plus fréquemment associées à des saignements dorigine génitale sous chlorhydrate de raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de lendomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de lendomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du chlorhydrate de raloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
Le chlorhydrate de raloxifène est principalement métabolisé par le foie. Ladministration de doses uniques de chlorhydrate de raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de chlorhydrate de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles des témoins. Laugmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. Par conséquent, lutilisation du chlorhydrate de raloxifène nest pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique. La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont observées.
Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientes ayant un antécédent dhypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des strogènes administrés par voie orale, le chlorhydrate de raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de chlorhydrate de raloxifène.
La sécurité demploi de chlorhydrate de raloxifène chez les patientes ayant un cancer du sein na pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation concomitante de chlorhydrate de raloxifène et de produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé.
En conséquence chlorhydrate de raloxifène peut être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement pour le cancer du sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.
Les données de sécurité concernant lassociation du chlorhydrate de raloxifène et des estrogènes par voie systémique étant limitées, cette association nest pas recommandée.
Le chlorhydrate de raloxifène nest pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les autres symptômes de la ménopause liés à la carence en strogènes.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des anomalies héréditaires rares dintolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration simultanée dantiacide contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'a pas dincidence sur la biodisponibilité du chlorhydrate de raloxifène.
La co-administration de chlorhydrate de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et, dans léventualité dune administration simultanée du chlorhydrate de raloxifène avec la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé.
Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par le chlorhydrate de raloxifène est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.
Le chlorhydrate de raloxifène na pas deffet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose unique.
Le chlorhydrate de raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre de la digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5 %.
L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de lostéoporose. Les médicaments fréquemment co-administrés étaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme lacide acétylsalicylique, libuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces substances sur les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de raloxifène na été identifié.
Lutilisation concomitante dstrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques lorsquil était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur utilisation na pas été plus importante chez les patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène que chez celles sous placebo.
In vitro, le chlorhydrate de raloxifène ninteragit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne, ou du tamoxifène.
Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines échangeuses danions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du chlorhydrate de raloxifène.
Les pics de concentration du chlorhydrate de raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du chlorhydrate de raloxifène ne sont pas affectés, le chlorhydrate de raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.
Le chlorhydrate de raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones (hormone-binding globulins) y compris les globulines fixant les hormones sexuelles sex hormone binding globulins (SHBG), la globuline fixant la thyroxine thyroxine binding globulin (TBG) et la globuline fixant les corticostéroïdes corticosteroïd binding globulin (CBG), avec une augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications naffectent pas les concentrations en hormones libres.
Le chlorhydrate de raloxifène ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.
Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le chlorhydrate de raloxifène peut provoquer des anomalies ftales s'il est administré chez la femme enceinte.
Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le ftus (voir rubrique 5.3.).
Lexcrétion du chlorhydrate de raloxifène /des métabolites du chlorhydrate de raloxifène dans le lait maternel nest pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Son utilisation nest donc pas recommandée chez les femmes allaitantes. Le chlorhydrate de raloxifène pourrait perturber le développement du nouveau-né.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le chlorhydrate de raloxifène na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Dans les essais de traitement et de prévention de lostéoporose, impliquant plus de 13000 femmes ménopausées, tous les évènements indésirables ont été enregistrés. La durée du traitement dans ces essais se situait entre 6 et 60 mois. La majorité des évènements indésirables na habituellement pas nécessité darrêt de traitement.
Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont concerné 10,7 % des 581 patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ont concerné 12,8 % des 2557 patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et 11,1 % des 2576 patientes sous placebo.
Les évènements indésirables associés au traitement par le chlorhydrate de raloxifène au cours des études cliniques dans lostéoporose sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1 /100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (<1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections vasculaires Très fréquents : Vasodilatation (bouffées de chaleur). Peu fréquents : Accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires, des thromboses veineuses rétiniennes. Thrombophlébites veineuses superficielles. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquents : Crampes dans les jambes |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration Très fréquents : Syndrome grippal Fréquents : OEdème périphérique |
Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous le chlorhydrate de chlorhydrate de raloxifène (dans les essais cliniques de prévention de lostéoporose, avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour le chlorhydrate de raloxifène et 18,2 % pour le placebo; dans les essais cliniques de traitement de lostéoporose, avec une moyenne dâge de 66 ans, 10,6 % pour le chlorhydrate de raloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet évènement indésirable était plus fréquent au cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.
Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru daccidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) sont survenues chez 7,8% des patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et chez 4,7% des patientes traitées par le placebo.
Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de lostéoporose par le chlorhydrate de raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence denviron 0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC : 0,95-2,71) a été observé pour les patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène par rapport au placebo.
Le risque daccidents thrombo-emboliques était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement. Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.
Dans létude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenus avec une fréquence approximative de 2,0% soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe du chlorhydrate de raloxifène et une fréquence de 1,4% soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans létude RUTH, le risque relatif de survenue de lensemble des accidents thrombo-emboliques veineux était RR = 1,44, [1,06 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une fréquence de 1% dans le groupe chlorhydrate de raloxifène et de 0,6% dans le groupe placebo.
Un autre évènement indésirable a été observé : il sagit de crampes dans les jambes (5,5 % pour le chlorhydrate de raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour le chlorhydrate de raloxifène, 6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de traitement).
Dans létude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1% des patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et 8,3% des patientes traitées par le placebo.
Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et 14,0 % des patientes sous placebo.
Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais nettement dose-dépendant. Il sagit dun dème périphérique, qui apparaissait dans la population incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous le chlorhydrate de raloxifène et 1,9 % sous placebo et dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous le chlorhydrate de raloxifène et de 6,1 % sous placebo.
Dans létude RUTH, un dème périphérique est survenu chez 14,1% des patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et chez 11,7% des patientes traitées par le placebo, avec une différence statistiquement significative.
Une faible diminution du nombre de plaquettes (6-10 %) a été rapportée sous chlorhydrate de raloxifène dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le chlorhydrate de raloxifène dans lostéoporose.
De rares cas daugmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec le chlorhydrate de raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une fréquence identique chez les patientes sous placebo.
Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru daccidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est survenu chez 3,3% des patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène et chez 2,6% des patientes traitées par le placebo. Les taux de cholécystectomie nétaient pas statistiquement significativement différents entre le groupe chlorhydrate de raloxifène (2,3%) et le groupe placebo (2,0%).
Des essais cliniques ont comparé le chlorhydrate de raloxifène (n=317) à un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu (n=110) ou cyclique (n=205). Lincidence des symptômes mammaires et des saignements dorigine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous chlorhydrate de raloxifène par rapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quel quil soit.
Les événements indésirables rapportés depuis la commercialisation sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Affections hématologiques et du système lymphatique Très rares : thrombocytopénie |
Affections gastro-intestinales Très rares : Symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales et dyspepsie |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration Rares : oedème périphérique |
Investigations Très rares : Augmentation de la pression artérielle |
Affections du système nerveux Très rares : Céphalées incluant la migraine |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rares : Rash cutané |
Affections des organes de reproduction et du sein Très rares : Symptômes mammaires légers tels que douleur, gonflement et tension mammaire |
Affections vasculaires Rares : réaction thromboembolique veineuse Très rares : réaction thromboembolique artérielle |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusquà 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène na été reporté durant les essais cliniques.
Chez ladulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.
Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, la dose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatases alcalines.
Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucun décès associé à un surdosage na été rapporté.
Il nexiste pas dantidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmaco-thérapeutique: Modulateur Sélectif de lActivation des Récepteurs aux
Oestrogènes. Code ATC: G03XC01.
Mécanisme daction et effets pharmacodynamiques
En tant que modulateur sélectif de lactivation des récepteurs aux strogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux strogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur lhypothalamus ou l'utérus ou le sein.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des strogènes, résultent dune liaison de haute affinité aux récepteurs aux strogènes et dune régulation de lexpression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les strogènes dans différents tissus. Des données suggèrent que le récepteur aux strogènes peut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
a) Effets sur le squelette
La diminution des taux dstrogènes qui se produit au moment de la ménopause, entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de lostéoporose incluent : une ménopause précoce; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse); un squelette de fine constitution; une origine ethnique caucasienne ou asiatique; des antécédents familiaux dostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le chlorhydrate de raloxifène réduit lincidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la Densité Minérale Osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de lostéoporose par chlorhydrate de raloxifène est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans avec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De la même façon, le chlorhydrate de raloxifène est indiqué pour le traitement de lostéoporose ou de lostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.
i) Incidence des fractures.
Dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture, ladministration du chlorhydrate de raloxifène pendant 3 ans a réduit respectivement lincidence des fractures vertébrales de 47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC) : 0,35-0,79 ; p < 0,001) et de 31 % (RR=0,69, IC : 0,560,86; p < 0,001). Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par chlorhydrate de raloxifène pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par chlorhydrate de raloxifène pendant 4 ans a réduit lincidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38-0,75) et de 32 % (RR = 0,68 ; IC : 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le chlorhydrate de raloxifène a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39% (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales na pas été démontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
Dans létude RUTH, lensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère secondaire. Le chlorhydrate de raloxifène a réduit lincidence des fractures vertébrales cliniques de 35% comparé au placebo (Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à linclusion, par des différences de Densité Minérale Osseuse et de fractures vertébrales. Lincidence des nouvelles fractures non vertébrales nétait pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de létude, lutilisation dun autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.
ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité du chlorhydrate de raloxifène en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées dâge inférieur ou égal à 60 ans hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soit par du chlorhydrate de raloxifène en association avec du calcium soit par placebo et calcium. Dans lun de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Le chlorhydrate de raloxifène a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusquà 7 ans de traitement par chlorhydrate de raloxifène. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une baisse de DMO sous chlorhydrate de raloxifène était au niveau du rachis, baisse pour 37 % des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % des patientes et augmentation pour 71 %.
iii) Cinétique du calcium. Le chlorhydrate de raloxifène et les strogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Le chlorhydrate de raloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.
iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant le chlorhydrate de raloxifène aux strogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.
Le chlorhydrate de raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO et une réduction de lincidence des fractures.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardio-vasculaire
Les essais cliniques ont montré que le chlorhydrate de raloxifène à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement le chlorhydrate de raloxifène a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans létude de traitement de lostéoporose (n=7705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientes traitées par le chlorhydrate de raloxifène a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante par comparaison au placebo.
Le traitement par le chlorhydrate de raloxifène pendant 8 ans na pas influencé significativement le risque daccidents cardiovasculaires chez les patientes incluses dans lessai de traitement de lostéoporose. De même, dans létude RUTH, comparé au placebo, le chlorhydrate de raloxifène na pas influencé lincidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale dorigine cardiovasculaire (pour laugmentation du risque daccident vasculaire cérébral fatal voir rubrique 4.4).
Le risque relatif daccident veineux thrombo-embolique observé sous chlorhydrate de raloxifène était de 1,60 (IC : 0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC : 0,3-6,2) par comparaison aux strogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque daccident thromboembolique était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.
c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien
Dans les essais cliniques, le chlorhydrate de raloxifène n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. Lépaisseur endométriale des patientes sous chlorhydrate de raloxifène nétait pas différente de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de lépaisseur endométriale dau moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par chlorhydrate de raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il ny a eu aucune différence entre le groupe chlorhydrate de raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne lincidence des saignements dorigine utérine rapportés.
Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par chlorhydrate de raloxifène 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il na pas été mis en évidence de prolifération endométriale ou daugmentation du volume utérin.
Dans lessai de traitement de lostéoporose, lépaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. Lépaisseur endométriale chez les femmes traitées pendant 4 ans par chlorhydrate de raloxifène nétaient pas différentes des valeurs initiales. Il ny a pas eu de différence entre le chlorhydrate de raloxifène et le placebo en ce qui concerne lincidence des saignements vaginaux ( spottings ) ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par chlorhydrate de raloxifène par comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les données de tolérance après trois ans de traitement par chlorhydrate de raloxifène suggèrent que le traitement par le chlorhydrate de raloxifène naugmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le plancher pelvien.
Après 4 ans, le chlorhydrate de raloxifène na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de lendomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du chlorhydrate de raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
d) Effets sur le tissu mammaire
Le chlorhydrate de raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes de chlorhydrate de raloxifène et placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).
Au cours des 4 années de lessai de traitement de lostéoporose (n=7705 patientes), le traitement par le chlorhydrate de raloxifène comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38 ; IC : 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC : 0,13-0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteurs strogéniques positifs (RE+) de 79% (RR = 0,21 ; IC : 0,07-0,50). Le chlorhydrate de raloxifène na pas deffet sur le risque de cancer du sein à récepteurs strogéniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le chlorhydrate de raloxifène na pas dactivité agoniste strogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.
e) Effet sur les fonctions cognitives
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives na été observé.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le chlorhydrate de raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale est absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du chlorhydrate de raloxifène est de 2 %.
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de linterconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du chlorhydrate de raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution
Le chlorhydrate de raloxifène est largement distribué dans lorganisme. Le volume de distribution n'est pas proportionnel à la dose. Le chlorhydrate de raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).
Métabolisme
Le chlorhydrate de raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier passage: raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4-diglucuronide. Aucun autre métabolite n'a été mis en évidence. Le chlorhydrate de raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de chlorhydrate de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.
Les résultats issus des études de dose orale unique du chlorhydrate de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. Laugmentation des doses de chlorhydrate de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle de laire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).
Excrétion
La majorité d'une dose de chlorhydrate de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans lurine.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans lurine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du chlorhydrate de raloxifène et une diminution de 15 % de la clairance des dérivés conjugués du chlorhydrate de raloxifène.
Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique dune dose unique de chlorhydrate de raloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de raloxifène étaient approximativement 2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observée chez les femelles recevant des doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du chlorhydrate de raloxifène (AUC) dans ce groupe était environ 400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentation de lincidence des tumeurs des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques et des adénocarcinomes chez les mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des leïomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant 210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation de lincidence des tumeurs ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois lAUC chez lhomme), incluant des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études les rongeurs femelles ont été traités durant leur période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnels et répondaient fortement aux stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur, dans lespèce humaine, lovaire après la ménopause est très peu répondeur à la stimulation des hormones de la reproduction.
Les nombreux tests effectués nont pas montré deffet génotoxique du chlorhydrate de raloxifène.
Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil pharmacologique connu du chlorhydrate de raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le chlorhydrate de raloxifène a interrompu les cycles oestraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé les accouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsquil a été administré pendant la période de pré-implantation, le chlorhydrate de raloxifène a retardé et interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite mais le développement de la naissance au sevrage na pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été menées chez le lapin et le rat.
Chez le lapin, des avortements, des faibles taux de malformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat, des retards de développement, des malformations costales et des excavations rénales (≥ 1 mg/kg) sont apparus.
Le chlorhydrate de raloxifène est un anti-strogène puissant de l'utérus de la rate et a empêché la croissance de tumeurs mammaires oestrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.
Pelliculage : Opadry II OY-LS-28908 blanc [Hypromellose, Lactose monohydraté, Dioxyde de titane (E171), Macrogol/ PEG 4000].
Sans objet.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière et de lhumidité. Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28, 30, 84 et 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
cristers
22 quai GALLIENI
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 274 969-9 ou 34009 274 969 9 8 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 274 970-7 ou 34009 274 970 7 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 274 971-3 ou 34009 274 971 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 274 973-6 ou 34009 274 973 6 0 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 274 974-2 ou 34009 274 974 2 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.