RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KYTRIL 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de granisétron sous forme de chlorhydrate de granisétron.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 138,76 mg de lactose monohydraté.

Contient également du carboxyméthylamidon sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés sont biconvexes triangulaires blancs à sensiblement blancs avec marqué « K2 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les comprimés de Kytril sont indiqués chez l’adulte dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.

Les comprimés de Kytril sont indiqués chez l’adulte dans la prévention des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois par jour jusqu’à une semaine après la radiothérapie ou la chimiothérapie. La première dose de Kytril doit être prise dans l’heure précédant le début du traitement. La dexaméthasone a été utilisée concomitamment à des doses allant jusqu’à 20 mg une fois par jour, par voie orale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité des comprimés de granisétron chez l’enfant n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés et Insuffisants rénaux

Aucune précaution particulière n’est nécessaire chez les patients âgés, ou en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Insuffisants hépatiques

A ce jour, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de l’incidence des évènements indésirables chez les patients ayant des troubles hépatiques. En se basant sur sa cinétique, bien qu’aucun ajustement posologique ne soit nécessaire, le granisétron doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le granisétron pouvant diminuer la motricité intestinale, les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après son administration.

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃, des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec le granisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Il convient donc d’être prudent chez les patients atteints de comorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant des troubles électrolytiques concomitants (voir rubrique 4.5).

Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT₃ (par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée (3 mg), c’est-à-dire « sans sodium ».

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’administration de ces comprimés chez l’enfant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃, des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec le granisétron. Cela peut avoir des conséquences cliniques chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments connus pour allonger le QT et/ou arythmogènes (voir rubrique 4.4).

Les études réalisées sur sujets sains n’ont pas mis en évidence d’interaction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), les neuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre le granisétron et les chimiothérapies anticancéreuses émétisantes.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez des patients sous anesthésie.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du granisétron chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le granisétron pendant la grossesse.

Allaitement

L’excrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas conseillé au cours du traitement avec Kytril.

Fertilité

Chez le rat, le granisétron n’a pas eu d’effet délétère sur la reproduction ou sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kytril n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Kytril sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec Kytril (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau des effets indésirables suivants a été établi à partir des essais cliniques et des données post-commercialisation concernant Kytril et d’autres antagonistes des récepteurs 5‑HT₃.

Conventions MedDRA en matière de fréquence :

Très fréquent : ≥ 1/10;

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10;

Peu fréquent : ≥ 1 /1000 à < 1 /100

Rare (≥ 1 /10000 à < 1 /1000)

Très rare (< 1/10000)

* fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur

Description de certains effets indésirables

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃, des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT ont été rapportées avec le granisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique au Kytril. En cas de surdosage avec les comprimés, un traitement symptomatique doit être administré. Des doses allant jusqu’à 38,5 mg de Kytril en une injection unique ont été rapportées, provoquant une légère céphalée sans autres séquelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et Anti-nauséeux, Antagonistes de la Sérotonine (5HT3)

Code ATC : A04AA02

Mécanismes neurologiques, nausées et vomissements induits par la sérotonine

La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissements secondaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractus gastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette) situés dans l’area postrema et le noyau du tractus solitaire du centre du vomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans le plancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue de barrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissement est situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoit essentiellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal et sympathique de l’intestin.

Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, la sérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de l’intestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales sur lesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée active les neurones vagaux par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant à une réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette de l’area postrema.

Mécanisme d’action

Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avec des ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affinité négligeable avec d’autres types de récepteurs, dont les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Le granisétron administré par voie orale a montré qu’il prévenait les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chez l’adulte.

Nausées et vomissements post-opératoires

Le granisétron administré par voie orale s’est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires de l’adulte.

Propriétés pharmacologiques du granisétron

Une interaction avec les agents neurotropes et d’autres substances actives, en rapport avec leur activité sur le cytochrome P450, a été rapportée (voir rubrique 4.5).

Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450 (impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agents narcotiques) n’est pas affectée par le granisétron. Bien qu’il ait été montré que le kétoconazole inhibe le cycle d’oxydation du granisétron in vitro, cet effet n’est pas jugé cliniquement significatif.

Bien qu’un allongement du QT ait été observé avec des antagonistes des récepteurs 5-HT₃ (voir rubriques 4.4), cet effet est d’une si faible incidence et amplitude qu’il n’y a pas de traduction clinique chez le sujet normal. Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois l’ECG et les anomalies cliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec des agents connus pour prolonger l’espace QT (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéaire jusqu’à 2,5 fois la dose recommandée chez l’adulte. D’après les études de recherche de doses, il est à noter cependant que l’efficacité antiémétique du granisétron n’est pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.

Une quadruple augmentation de la dose prophylactique initiale de granisétron ne présente pas de différence en termes de proportion de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.

Absorption

L’absorption du granisétron est rapide et complète, bien que la biodisponibilité orale soit réduite à environ 60 % à la suite du premier passage hépatique. La biodisponibilité orale n’est généralement pas modifiée par la prise d’aliments.

Distribution

La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen d’environ 3l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 %.

Biotransformation

Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie d’une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu’ils contribuent de manière significative à l’activité pharmacologique du granisétron chez l’adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).

Elimination

Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % d’une dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est d’environ 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d’une dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients ne présentant pas d’atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Ces comprimés ne sont pas recommandés chez l’enfant.

Patients âgés

Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques étaient dans les limites retrouvées chez les patients non âgées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme lorsque la dose recommandée chez l’homme est utilisée. Cependant, en cas d’administration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclu.

Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré que le granisétron avait le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant l’apparition de modifications de l’ECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il n’y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de l’ECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, hypromellose, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ou 5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

30, COURS DE L'ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 015 5 1 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 343 016 1 2 : 5 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.