RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/01/2015
KYTRIL 3 mg/3 ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
La substance active est le granisétron.
Chaque ml de solution injectable contient 1 mg de granisétron sous forme de chlorhydrate de granisétron.
Excipients à effet notoire : sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
La solution injectable est une solution liquide claire, incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
· des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et la radiothérapie,
· des nausées et vomissements post-opératoires.
Kytril solution injectable est indiqué dans la prévention des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.
Kytril solution injectable est indiqué chez lenfant âgé de 2 ans et plus dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie
Prévention (nausées aiguës et retardées)
Une dose de 1 à 3 mg (10 à 40 µg/kg) de Kytril solution injectable doit être administrée soit par voie intraveineuse (IV) lente soit diluée en perfusion IV, 5 minutes avant le début de la chimiothérapie. La solution doit être diluée à 5 ml par mg.
Traitement (nausées aiguës)
Une dose de 1 à 3 mg (10 à 40 µg/kg) de Kytril solution injectable doit être administrée soit par injection IV lente, soit diluée en perfusion IV sur 5 minutes. La solution doit être diluée à 5 ml par mg. Des doses dentretien ultérieures de Kytril solution injectable peuvent être administrées en respectant un intervalle dau moins 10 minutes entre chacune delles. La dose maximale ne doit pas dépasser 9 mg par 24 heures.
Association avec les corticostéroïdes
Lefficacité du granisétron par voie parentérale peut être augmentée par ladministration intraveineuse dune dose de corticostéroïde, par exemple 8 à 20 mg de dexaméthasone avant le début du traitement cytostatique ou 250 mg de méthylprednisolone avant le début et peu après la fin de la chimiothérapie.
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité de Kytril solution injectable chez lenfant âgé de 2 ans et plus ont été bien établies dans la prévention et le traitement (contrôle) des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et dans la prévention et le traitement (contrôle) des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie. Une dose de 10 à 40 µg/kg de poids corporel (jusquà 3 mg), diluée dans 10 à 30 ml de soluté pour perfusion, doit être administrée par perfusion IV sur 5 minutes, avant le début de la chimiothérapie. Une dose supplémentaire peut être administrée dans les 24 heures, si nécessaire. Cette dose additionnelle ne doit pas être administrée dans les 10 minutes après la perfusion initiale.
Nausées et vomissements post-opératoires
Une dose de 1 mg (10 mg/kg) de Kytril solution injectable doit être administrée par injection IV lente. La dose maximale de Kytril ne doit pas dépasser 3 mg par 24 heures.
Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires, ladministration doit être terminée avant linitiation de lanesthésie.
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites en rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander ladministration de la solution injectable chez lenfant dans la prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires.
Populations spéciales :
Patients âgés et Insuffisants rénaux
Aucune précaution particulière nest nécessaire chez les patients âgés, ou en cas dinsuffisance rénale ou hépatique.
Insuffisants hépatiques
A ce jour, il na pas été mis en évidence daugmentation des évènements indésirables chez les patients ayant des troubles hépatiques. En se basant sur sa cinétique, bien quaucun ajustement posologique ne soit nécessaire, Kytril doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.2).
Mode dadministration
Cette administration peut être réalisée par injection IV lente (sur 30 secondes) soit par perfusion IV sur 5 minutes, diluée dans 20 à 50 ml dun soluté compatible pour perfusion.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme avec dautres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de lECG, dont lallongement du QT, ont été rapportées avec granisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Il convient donc dêtre prudent chez les patients atteints de comorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant des troubles électrolytiques concomitants (voir rubrique 4.5).
Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3 (par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée (3 mg), cest-à-dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études réalisées sur sujets sains nont pas mis en évidence dinteraction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), les neuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, il na pas été mis en évidence dinteraction entre le granisétron et les chimiothérapies anticancéreuses émétisantes.
Aucune étude dinteraction spécifique na été réalisée chez des patients sous anesthésie.
Allaitement
Lexcrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait maternel nest pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, lallaitement nest pas conseillé au cours du traitement avec Kytril.
Fertilité
Chez le rat, le granisétron na pas eu deffet délétère sur la reproduction ou sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Kytril sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de lECG, dont lallongement du QT, ont été rapportées avec Kytril (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Résumé récapitulatif des effets indésirables
Le tableau des effets indésirables suivant a été établi à partir des essais cliniques et des données post-commercialisation concernant Kytril et dautres antagonistes des récepteurs 5‑HT3.
Conventions MedDRA en matière de fréquence :
Très fréquent : ≥ 1 / 10;
Fréquent : ≥ 1/ 100 à < 1/ 10;
Peu fréquent : ≥ 1 / 1000 à < 1 / 100
Rare : (≥ 1/10000 à < 1/1000)
Très rare : (< 1/10000)
Affections du système immunitaire |
|
Peu fréquent |
Réactions dhypersensibilité (anaphylaxie, urticaire, par exemple) |
Affections psychiatriques |
|
Fréquent |
Insomnie |
Affections du système nerveux |
|
Très fréquent |
Céphalées |
Peu fréquent |
Réactions extrapyramidales |
Affections cardiaques |
|
Peu fréquent |
Allongement du QT |
Affections gastro-intestinales |
|
Très fréquent |
Constipation |
Fréquent |
Diarrhée |
Affections hépatobiliaires |
|
Fréquent |
Augmentation des transaminases hépatiques* |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Peu fréquent |
Eruption cutanée |
* fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur
Description de certains effets indésirables
Comme avec dautres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de lECG, dont lallongement du QT ont été rapportées avec le granisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et Anti-nauséeux, Antagonistes de la Sérotonine (5HT3)
Code ATC : A04AA02
Mécanismes neurologiques, nausées et vomissements induits par la sérotonine
La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissements secondaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractus gastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette) situés dans larea postrema et le noyau du tractus solitaire du centre du vomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans le plancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue de barrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissement est situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoit essentiellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal et sympathique de lintestin.
Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, la sérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de lintestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales sur lesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée active les neurones vagaux par lintermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant à une réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette de larea postrema.
Mécanisme daction
Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avec des ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affinité négligeable avec dautres types de récepteurs, dont les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
Le granisétron administré par voie intraveineuse a montré quil prévenait les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chez ladulte et lenfant de 2 à 16 ans.
Nausées et vomissements post-opératoires
Le granisétron administré par voie intraveineuse sest montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires de ladulte.
Propriétés pharmacologiques du granisétron
Une interaction avec les agents neurotropes et dautres substances actives, en rapport avec leur activité sur le cytochrome P450, a été rapportée (voir rubrique 4.5).
Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450 (impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agents narcotiques) nest pas affectée par le granisétron. Bien que lon ait montré que le kétoconazole inhibe le cycle doxydation du granisétron in vitro, cet effet nest pas jugé comme cliniquement significatif.
Bien quun allongement du QT ait été observé avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 (voir rubriques 4.4), cet effet est dune si faible incidence et magnitude quil ny a pas de traduction clinique chez le sujet normal. Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois lECG et les anomalies cliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec des agents connus pour prolonger lespace QT (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Lutilisation clinique du granisétron a été rapportée par Candiotti et coll. Une étude multicentrique prospective, randomisée, réalisée en double aveugle sur des groupes parallèles, a évalué 157 enfants âgés de 2 à 16 ans devant subir une intervention chirurgicale élective. Les nausées et vomissements post-opératoires ont été parfaitement contrôlés pendant les deux premières heures suivant lintervention chez la plupart des patients.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéaire jusquà 2,5 fois la dose recommandée chez ladulte. Daprès les études de recherche de doses, il est à noter cependant que lefficacité antiémétique du granisétron nest pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.
Une quadruple augmentation prophylactique de la dose initiale de granisétron ne présente pas de différences en terme de proportions de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.
Distribution
La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen denviron 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65 %.
Biotransformation
Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie dune conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable quils contribuent de manière significative à lactivité pharmacologique du granisétron chez ladulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450 (voir section 4.5).
Elimination
Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % dune dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est denviron 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints dinsuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale dune dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients ne présentant pas datteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique nest nécessaire (voir rubrique 4.2).
Patients âgés
Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceux observés chez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Chez les enfants ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux observés chez ladulte après ajustement en fonction du poids corporel des paramètres appropriés (volume de distribution, clairance plasmatique totale).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques nont révélé aucun risque particulier pour lhomme, sur la base détudes conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité nont révélé aucun risque particulier pour lhomme lorsque la dose recommandée chez lhomme est utilisée. Cependant, en cas dadministration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclus.
Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré que le granisétron avait le potentiel daffecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant lapparition de modifications de lECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il ny a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de lECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.
Chlorure de sodium, acide citrique monohydraté, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Autres médicaments
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Interactions
Ce médicament doit être dilué en utilisant des fioles et/ou des seringues en polypropylène.
3 ans.
Dun point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.
Voir aussi la rubrique 6.6.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le conditionnement primaire dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
La solution injectable est conditionnée dans des ampoules en verre incolore contenant 3 ml de solution.
Boîte de 1 ou 5 ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation de la dilution
A usage unique. A diluer avant utilisation.
Le produit nécessite une dilution avant administration par injection ou perfusion.
Chez ladulte : la dose appropriée est diluée dans un volume total de 5 à 15 ml (pour les injections intraveineuse lentes) ou de 20 à 50 ml (pour les perfusions intraveineuses) dans lune des solutions suivantes : Chlorure de sodium 0,9 %, Chlorure de sodium 0,18 % et Glucose 4%, Glucose 5%, Solution Hartmann 1,85% ou Lactate de sodium et Mannitol 10 %.
Chez lenfant : la dose appropriée est diluée (comme pour les adultes) dans un volume total de 10 à 30 ml.
La solution est stable après dilution pendant au moins 24 heures à température ambiante avec les solvants recommandés.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
30, COURS DE L'ILE SEGUIN
92650 BOULOGNE BILLANCOURT Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 339 354 3 6 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 1.
· 34009 339 356 6 5 : 3 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES