RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WYSTAMM 1 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution buvable contient 1 mg de rupatadine (sous forme de fumarate).

Excipients : saccharose 300 mg/ml, parahydroxybenzoate de méthyle (E218) 1,00 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution jaune transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhinite allergique persistante) et de l’urticaire chez les enfants âgés de 2 à 11 ans (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Enfants âgés de 2 à 11 ans

- Enfants dont le poids est supérieur ou égal à 25 kg :

5 ml (5 mg de rupatadine) de solution buvable une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas.

- Enfants dont le poids est supérieur ou égal à 10 kg et inférieur à 25 kg :

2,5 ml (2,5 mg de rupatadine) de solution buvable une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas.

L’utilisation de la rupatadine n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de l’absence de données dans cette population (voir rubrique 4.4).

La présentation rupatadine en comprimés à 10 mg est mieux adaptée pour les adultes et les adolescents (âgés de plus de 12 ans).

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques :

L’utilisation de la rupatadine n’est pas recommandée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques en raison de l’absence de données dans ces populations.

Mode d’administration :

· ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon puis en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre,

· prendre la seringue et la placer dans le bouchon perforé, puis retourner le flacon,

· remplir la seringue avec la quantité prescrite,

· administrer la dose en vidant la seringue directement dans la bouche,

· bien laver la seringue après utilisation.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la rupatadine ou à l’un de ses excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité de la solution buvable de rupatadine n’a pas été établie chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

La rupatadine ne doit pas être administrée simultanément avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

Une étude spécifique évaluant l’impact sur le rapport QT/QTc de l’administration de 10 mg de rupatadine en comprimé, n’a pas mis en évidence de risque cardiaque. Au cours de cette étude, l’administration de rupatadine à des doses allant jusqu’à 10 fois la dose thérapeutique n’a pas retrouvé de modification du tracé ECG. La prudence est cependant recommandée chez les patients présentant un allongement de l’espace QT, une hypokaliémie non corrigée ou en cas de pathologies proarythmiques telles qu’une bradycardie cliniquement significative ou une ischémie myocardique aiguë.

Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment rapportés chez l’adulte avec la rupatadine 10 mg, comprimé : augmentation des concentrations sanguines de créatine phosphokinase (CPK), d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT), ainsi que des anomalies des tests de la fonction hépatique.

Ce médicament contient du saccharose, qui peut être nocif pour les dents.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interactions n’a été effectuée chez l’enfant avec la rupatadine solution buvable.

Des études d’interactions n’ont été effectuées que chez les adultes et les adolescents (âgés de plus de 12 ans) avec rupatadine 10 mg, comprimé.

Interaction avec le kétoconazole ou l’érythromycine :

L’administration concomitante de 20 mg de rupatadine et de kétoconazole ou d’érythromycine a multiplié respectivement d’un facteur 10 et d’un facteur 2 à 3, l’exposition systémique de la rupatadine. Ces modifications n’ont pas été associées à un allongement de l’intervalle QT ou à une augmentation des effets indésirables, par rapport à chacun des principes actifs administrés séparément. La prudence est néanmoins recommandée en cas d’administration concomitante de la rupatadine et de ces médicaments ou des autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4.

Interaction avec le jus de pamplemousse :

La prise concomitante de jus de pamplemousse a multiplié par 3,5 l’exposition systémique de la rupatadine 10 mg comprimé. Cette observation est liée à la présence dans le jus de pamplemousse de un ou plusieurs composés inhibant l’isoenzyme CYP3A4, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par CYP3A4, comme la rupatadine. En outre, des données suggèrent que le jus de pamplemousse peut interférer sur les molécules de transport tel que la glycoprotéine P au niveau de l’intestin. Le jus de pamplemousse ne doit pas être consommé de manière simultanée avec la prise de rupatadine.

Interaction avec l’alcool :

Des effets marginaux sur les performances psychomotrices ont été observés lors des tests réalisés après la prise d’une dose de 10 mg de rupatadine associée à de l’alcool, bien que les résultats de l’essai ne retrouvent pas une différence statistiquement significative par rapport à la prise d’alcool seule. La dose de 20 mg de rupatadine a majoré les altérations causées par la consommation d’alcool.

Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) :

Comme avec d’autres antihistaminiques, des interactions avec les dépresseurs du SNC ne peuvent pas être exclues.

Interaction avec les statines :

Des augmentations asymptomatiques des CPK ont été rapportées de façon exceptionnelle au cours d’essais cliniques menés avec la rupatadine. Le risque d’interaction avec les statines, dont certaines sont également métabolisées au niveau de l’isoenzyme CYP3A4 n’est pas connu. Par conséquent, la rupatadine doit être utilisée avec précautions en cas de traitement concomitant par des statines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données issues d’un nombre restreint de grossesses exposées (2 cas) ne montrent pas d’effet indésirable de la rupatadine sur la grossesse ou le développement du fœtus/nouveau-né. Actuellement, aucune autre donnée épidémiologique n’est disponible. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fœto-embryonnaire, la parturition ou le développement post-natal des animaux traités (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser la rupatadine au cours de la grossesse.

Allaitement

Chez l’animal, la rupatadine est excrétée dans le lait maternel. Chez la femme, l’excrétion de la rupatadine dans le lait maternel est inconnue. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de suspendre le traitement par la rupatadine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Au cours d’une étude clinique, rupatadine 10 mg, comprimé n’a pas eu d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la prudence est recommandée avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine, jusqu’à ce que la réaction individuelle du patient à la rupatadine ait été déterminée.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques menées avec la rupatadine en solution buvable chez les enfants âgés de 2 à 11 ans ont inclus 626 patients. Parmi ceux-ci, 147 patients ont été traités par la rupatadine à 2,5 mg, 159 patients par la rupatadine à 5 mg, 249 ont reçu un placebo et 71 ont reçu de la desloratadine.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la rupatadine solution buvable au cours des études cliniques ont été les suivantes :

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l’adulte et chez l’enfant. Dans une étude clinique menée chez l’adulte, la rupatadine administrée à la dose quotidienne de 100 mg pendant 6 jours a été bien tolérée. L’effet indésirable le plus fréquent a été l’apparition dune somnolence. La conduite à tenir en cas d’ingestion accidentelle de doses très élevées consiste en un traitement symptomatique et une surveillance clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIHISTAMINIQUES POUR USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : R06AX28.

La rupatadine est un antihistaminique de deuxième génération, d’action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques. Certains métabolites (desloratadine et ses métabolites hydroxylés) conservent une activité antihistaminique qui peut contribuer en partie à l’efficacité globale du médicament.

Une inhibition de la dégranulation des mastocytes suite à des stimuli immunologiques ou non ainsi qu’une inhibition de la libération de cytokines, notamment du TNFα dans les mastocytes et monocytes humains ont été observés au cours des tests in vitro avec des concentrations très élevées de rupatadine. La signification clinique de ces observations expérimentales in vitro reste à démontrer.

Le profil pharmacocinétique de la rupatadine en solution buvable chez les enfants âgés de 6 à 11 ans apparait similaire à celui observé chez l’adulte (> 12 ans). L’effet pharmacodynamique a également été observé (inhibition de la papule, activité antihistaminique) après 4 semaines de traitement. Une étude randomisée, contrôlée en double aveugle contre placebo, conduite chez des enfants âgés de 6 à 11 ans et présentant une rhinite allergique persistante a montré une meilleure amélioration des symptômes nasaux (rhinorrhée et démangeaisons au niveau du nez/ bouche/gorge/oreilles) par rapport au placebo après 4 et 6 semaines de traitement. En outre, une amélioration significative de la qualité de vie a également été observée au cours de l’étude comparativement au placebo.

L’urticaire spontanée chronique a été étudiée comme modèle clinique afin d’évaluer l'efficacité des composés antiH1 pour toutes les conditions urticariennes, étant donné que la physiopathologie sous-jacente est semblable, indépendamment de l'étiologie et, ces patients chroniques peuvent être plus facilement inclus dans un essai clinique.

L’urticaire est une maladie médiée par les mastocytes et l’histamine. D’autres médiateurs (PAF et cytokiines) sont les principaux responsables du développement des lésions de l’urticaire. Comme la rupatadine bloque la libération de l’histamine et celles d’autres médiateurs inflammatoires, il est attendu qu’elle soulage les symptômes de tous les états urticariens en plus de l’urticaire chronique spontanée, comme mentionné dans les recommandations cliniques.

L'efficacité de la solution orale de rupatadine dans l'urticaire chronique spontanée chez les enfants de 2-11 ans a été étudiée au cours d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus un comparateur actif et un placebo. Au total, 206 enfants ont été inclus, dont 113 étaient âgés de 2 à 5 ans et 93 de 6 à 11 ans. Les enfants ont été traités avec de la rupatadine (n = 66), du placebo (n = 69) ou de la desloratadine (n = 71). La dose de rupatadine administrée était de 2,5 mg chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg et 5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg.

La dose de desloratadine administrée était de 1,25 mg chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg et 2,5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée dans la variation moyenne du score d'activité de l'urticaire hebdomadaire (UAS7 ; comprenant le nombre de papules et prurit), le critère principal, évalué après 6 semaines de traitement (rupatadine -11,77 vs placebo -5,55, p <0,001).

Le taux moyen de réduction du nombre hebdomadaire de papules après 6 semaines de traitement par rapport à l’état initial était de 56,7% avec rupatadine, 49,4% avec la desloratadine et 22,7% avec le placebo. Le taux moyen de réduction du nombre de prurit après 6 semaines de traitement par rapport à l’état initial était de 56,8% avec rupatadine, 46,7% avec la desloratadine et 33,4% avec le placebo. La réduction des papules et du prurit était statistiquement significative pour les deux traitements actifs (rupatadine et desloratadine) versus placebo, tandis qu'il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les traitements actifs sur ces critères. Un taux de réponse supérieur à 50% du score de l'urticaire hebdomadaire (score UAS7 ; papules et prurit) a été observé chez 61% des enfants traités par rupatadine contre 36% des enfants traités avec le placebo, et 54% des enfants traités par desloratadine.

Des essais cliniques menés chez des volontaires sains (n = 375) et des patients (n = 2 650) présentant une rhinite allergique ou une urticaire chronique idiopathique n’ont pas montré d’effets significatifs sur l’électrocardiogramme avec des doses de rupatadine comprimés comprises entre 2 mg et 100 mg.

L’Agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats dans l’ensemble des sous-groupes pédiatriques des études conduites dans la rhinite allergique et l’urticaire chronique avec Wystamm solution buvable (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Population pédiatrique

Dans un sous-groupe d’enfants âgés de 2 à 5 ans et de 6 à 11 ans, la rupatadine a été rapidement absorbée et la Cmax moyenne était respectivement de 1,9 et de 2,5 ng/ml après administration répétée d’une dose orale. En termes d’exposition, l’aire sous la courbe totale moyenne des concentrations plasmatiques (AUC) a été de 10,4 ng.h/ml chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et de 10,7 ng.h/ml chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Ces valeurs sont similaires à celles observées chez l’adulte et chez l’adolescent.

La demi-vie d’élimination moyenne de la rupatadine était de 15,9 h chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et de 12,3 h chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Elle est plus longue que celle rapportée avec les comprimés chez l’adulte et chez l’adolescent.

Effets sur la prise d’aliments

Il n’a pas été conduit d’étude spécifique avec la rupatadine en solution buvable mais l’influence de l’alimentation a été étudiée chez l’adulte et chez l’adolescent avec rupatadine 10 mg comprimés. La prise d’aliments a augmenté d’environ 23% l’exposition systémique (AUC) à la rupatadine. La concentration plasmatique maximale (Cmax) n’a pas été modifiée par la prise d’aliments. La signification clinique de ces résultats n’est pas établie.

Métabolisme et élimination

Au cours d’une étude d’excrétion menée chez l’adulte, 34,6% de la dose de rupatadine administrée a été retrouvé dans les urines et 60,9% dans les selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administrée par voie orale subit un effet de premier passage hépatique important. La substance active sous forme inchangée est retrouvée en quantité négligeable dans l’urine et les selles, reflétant une métabolisation quasiment complète de la rupatadine. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement par le cytochrome P450 (CYP 3A4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de carcinogenèse, ne révèlent pas de risques particuliers pour l’homme.

Des doses supérieures à 100 fois la dose clinique recommandée de rupatadine chez l’adulte (10 mg) n’ont pas prolongé l’intervalle QTc ou QRS, ni provoqué d’arythmies chez différentes espèces animales telles que le rat, le cochon d’Inde ou le chien. La rupatadine et l’un de ses principaux métabolites actifs chez l’homme, la 3-hydroxydesloratadine, n’ont pas modifié le potentiel d’activité cardiaque des fibres de Purkinje isolées de chien à des concentrations au moins 2 000 fois supérieures à la Cmax atteinte après l’administration d’une dose de 10 mg. Dans une étude visant à évaluer ses effets sur les canaux HERG humains clonés, la rupatadine a exercé un effet inhibiteur à une concentration 1 685 fois supérieure à la Cmax obtenue après l’administration d’une dose de 10 mg. Les études de distribution tissulaire chez le rat avec la rupatadine radiomarquée n’ont pas mis en évidence d’accumulation au niveau du tissu cardiaque.

Chez le rat, une réduction significative de la fertilité des mâles et des femelles est apparue à la dose de 120 mg/kg/jour, correspondant à une Cmax de la rupatadine 268 fois supérieure à celle mesurée chez l’homme à dose thérapeutique (10 mg/j). Une toxicité fœtale (retard de croissance, ossification incomplète, anomalies squelettiques mineures) a été rapportée chez le rat uniquement à des doses maternotoxiques (25 et 120 mg/kg/j). Chez le lapin, il n’a pas été mis en évidence de toxicité sur la croissance avec des doses allant jusqu’à 100 mg/kg. Les doses sans effet indésirable observé sur le développement ont été de 5 mg/kg/j chez le rat et de 100 mg/kg/jour chez le lapin, produisant une Cmax respectivement 45 et 116 fois supérieure à celles mesurées chez l’homme à la dose thérapeutique (10 mg/jour).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylène glycol, acide citrique anhydre, phosphate disodique anhydre, saccharine sodique, saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), jaune de quinoléine (E104), arôme banane (mélange de substances aromatiques, de préparations aromatiques et d’arômes naturels et de propylène glycol), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

La date de péremption après ouverture est la même que celle indiquée sur l’étui et sur le flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de polyéthylène téréphtalate (PET) de 120 ml de couleur ambrée, muni d’un bouchon de polyéthylène basse densité (PEBD) perforé, disposant d’une fermeture de sécurité enfant jaune en polyéthylène haute densité (PEHD), conditionné dans une boîte de carton contenant également une seringue pour administration orale de 5 ml (polypropylène, polyéthylène), présentant des graduations de 0,25 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

J. URIACH & CIa S.A.

Av. CamI Reial, 51-57

08184 Palau-solità i Plegamans

Espagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

222 560-2 ou 34009 222 560 2 3 : 120 ml de solution buvable en flacon (PET) avec seringue pour administration orale de 5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.