RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 29/09/2014
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque plaquette (de 28 comprimés pelliculés) contient, dans lordre suivant :
2 comprimés jaune foncé
valérate destradiol................................................................................................................................ 3 mg
Pour un comprimé jaune foncé
5 comprimés rouges
valérate destradiol................................................................................................................................ 2 mg
diénogest............................................................................................................................................. 2 mg
Pour un comprimé rouge
17 comprimés jaune clair
valérate destradiol................................................................................................................................ 2 mg
diénogest............................................................................................................................................. 3 mg
Pour un comprimé jaune clair
2 comprimés rouge foncé
valérate destradiol................................................................................................................................ 1 mg
Pour un comprimé rouge foncé
2 comprimés blancs de placebo
Excipients : lactose (pas plus de 50 mg par comprimé)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé jaune foncé, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DD » gravées dans un hexagone régulier sur lune des faces.
Comprimé pelliculé rouge, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DJ » gravées dans un hexagone régulier sur lune des faces.
Comprimé pelliculé jaune clair, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DH » gravées dans un hexagone régulier sur lune des faces.
Comprimé pelliculé rouge foncé, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DN » gravées dans un hexagone régulier sur lune des faces.
Comprimé pelliculé blanc, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DT » gravées dans un hexagone régulier sur lune des faces.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception orale.
La décision de prescrire QLAIRA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à QLAIRA en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2. Posologie et mode d'administration
Mode dutilisation de QLAIRA ?
Les comprimés doivent être pris chaque jour, au même moment de la journée, éventuellement avec un peu de liquide, en respectant lordre indiqué sur la plaquette.
La prise des comprimés doit se faire de façon continue. Prendre un comprimé, dans lordre, pendant 28 jours consécutifs.
Entamer une nouvelle plaquette le jour suivant la prise du dernier comprimé de la plaquette précédente. Une hémorragie de privation débute généralement lors de la prise des derniers comprimés de la plaquette et peut ne pas être terminée au moment dentamer la plaquette suivante. Chez certaines femmes, le saignement peut débuter après la prise des premiers comprimés de la nouvelle plaquette.
Modalités dinstauration du traitement par QLAIRA ?
· Absence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent) :
La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, cest-à-dire le premier jour des règles.
· Relais dune autre méthode contraceptive estroprogestative (pilule contraceptive orale combinée / COC, anneau vaginal ou patch transdermique) :
Prendre le 1er comprimé de QLAIRA le jour qui suit la prise du dernier comprimé estroprogestatif actif (dernier comprimé contenant les substances actives) de la contraception précédente. En cas de relais dun anneau vaginal ou dun patch transdermique, prendre le 1er comprimé de QLAIRA le jour du retrait.
· Relais dune contraception progestative seule (pilule progestative seule, forme injectable, implant) ou dun système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif :
Chez une femme, le relais peut se faire :
o à tout moment du cycle, sil sagit dune pilule progestative seule,
o le jour du retrait, sil sagit dun implant ou dun SIU,
o ou le jour prévu pour linjection suivante, sil sagit dune forme injectable.
Dans tous ces cas, il sera recommandé aux femmes dutiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 9 premiers jours de prise de QLAIRA.
· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :
Il est possible de commencer QLAIRA immédiatement et dans ce cas, il nest pas nécessaire dutiliser une méthode de contraception complémentaire.
· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre :
Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception quaprès 21 à 28 jours. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur sera recommandé dutiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 9 premiers jours de prise des comprimés. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de sassurer de labsence de grossesse avant le début de la prise du contraceptif oral estroprogestatif ou dattendre le retour des règles.
Concernant lallaitement, voir rubrique 4.6.
Conduite à tenir en cas doubli dun ou plusieurs comprimés :
Loubli des comprimés placebo (blancs) na pas de réelle importance. Cependant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour éviter toute prolongation non intentionnelle de lintervalle entre les prises de comprimés actifs.
Les conseils suivants sappliquent uniquement en cas doubli de comprimés actifs :
Un retard de moins de 12 heures dans la prise dun comprimé ne modifie pas lefficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des comprimés suivants seffectuant à lheure habituelle.
Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peut être diminuée. La patiente doit alors prendre le comprimé oublié dès quelle sen aperçoit, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Elle poursuivra ensuite le traitement à lheure habituelle.
Selon le jour du cycle où le comprimé a été oublié (voir les détails dans le tableau ci-dessous), des mesures contraceptives complémentaires (par exemple, une contraception mécanique de type préservatif) doivent être utilisées.
JOUR |
Couleur |
Conduite à tenir en cas doubli dun comprimé depuis plus de 12 heures : |
1 2 |
Comprimés jaune foncé (3,0 mg VE) |
Prendre le comprimé oublié immédiatement et prendre le suivant à lheure normale (même si cela implique la prise de deux comprimés le même jour) Poursuivre le traitement normalement Utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les 9 jours suivants |
3 - 7 |
Comprimés rouges (2,0 mg VE + 2,0 mg DNG) |
|
8 17 |
Comprimés jaune clair (2,0 mg VE +3,0 mg DNG) |
|
18 24 |
Comprimés jaune clair |
Jeter la plaquette en cours et entamer immédiatement une nouvelle plaquette en commençant par le premier comprimé Poursuivre le traitement normalement Utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les 9 jours suivants |
25 26 |
Comprimés rouge foncé |
Prendre immédiatement le comprimé oublié et prendre le suivant à lheure normale (même si cela implique la prise de deux comprimés le même jour) Aucune mesure contraceptive complémentaire nest requise |
27-28 |
Comprimés blancs (placebos) |
Jeter le comprimé oublié et poursuivre le traitement normalement Aucune mesure contraceptive complémentaire nest requise |
La patiente ne doit pas prendre plus de deux comprimés le même jour.
Si elle a oublié dentamer une nouvelle plaquette ou si elle a oublié un ou plusieurs comprimés entre le 3ème et le 9ème jour de la plaquette, il se peut quelle soit déjà enceinte (à condition quelle ait eu des rapports sexuels dans les 7 jours précédant loubli). Le risque de grossesse est dautant plus élevé que le nombre de comprimés actifs oubliés (entre le 3ème et le 24ème jour) est important et que loubli est proche de la prise des comprimés placebos.
En cas doubli de comprimés, labsence dhémorragie de privation à la fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, devra faire rechercher une éventuelle grossesse.
Population pédiatrique
Aucune donnée nest disponible chez les adolescentes de moins de 18 ans.
Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux
En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissements ou une diarrhée), labsorption dun comprimé peut ne pas être complète ; des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.
Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis de comprimés doivent sappliquer (voir rubrique 4.2).
Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, elle devra prendre le(s) comprimé(s) correspondant(s) nécessaire(s) dune autre plaquette.
· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
o Thrombo-embolie veineuse présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])
o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle quune résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S
o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)
o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)
· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
o Thrombo-embolie artérielle présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)
o Affection cérébrovasculaire présence ou antécédents daccident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])
o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle quune hyperhomocystéinémie ou la présence danticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).
o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux
o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou dun facteur de risque sévère tel que :
§ diabète avec symptômes vasculaires
§ hypertension artérielle sévère
§ dyslipoprotéinémie sévère
· pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère ;
· affection hépatique sévère ou antécédent daffection hépatique sévère, en labsence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;
· tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;
· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : tumeur des organes génitaux ou des seins) ;
· saignements vaginaux dorigine inconnue ;
· hypersensibilité à lun des composants actifs ou à lun des excipients listés en rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Si la patiente présente lun des troubles ou lun des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par QLAIRA, comprimé pelliculé doit être discutée avec elle.
En cas daggravation ou de survenue de lun de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité dinterrompre lutilisation de QLAIRA, comprimé pelliculé doit être discutée entre le médecin et la patiente.
En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception orale doit être interrompue. En raison du potentiel tératogène dun traitement anti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée.
Aucune étude épidémiologique nest disponible concernant les effets des pilules estroprogestatives à base destradiol/valérate destradiol. Toutes les mises en garde et précautions suivantes sappuient sur les données cliniques et épidémiologiques issues des pilules estroprogestatives à base déthinylestradiol. On ne sait pas à ce stade si ces mises en garde et précautions sappliquent à QLAIRA, comprimé pelliculé.
· Troubles circulatoires
Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui nen utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. On ne connait pas encore le niveau de risque de TEV de QLAIRA, comprimé pelliculé par rapport à celui des CHC associés au risque le plus faible. La décision dutiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de sassurer quelle comprend le risque de TEV associé aux CHC, linfluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année dutilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise dun CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.
Parmi les femmes qui nutilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période dun an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque quelle présente (voir ci-dessous).
Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés faiblement dosés (< 50 μg déthinylestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à 12 développeront une TEV sur une période dun an.
On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6[1] développeront une TEV sur une période dun an.
On ignore encore à quel niveau se situe le risque de TEV associé aux CHC contenant du diénogest en association avec lestradiol par rapport au risque associé aux CHC faiblement dosés (< 50 µg déthinylestradiol) contenant du lévonorgestrel. Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés (< 50 µg déthinylestradiol) est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.
De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans dautres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si dautres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).
QLAIRA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsquune femme présente plus dun facteur de risque, il est possible que laugmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).
Tableau : Facteurs de risque de TEV
Facteur de risque |
Commentaire |
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) |
Lélévation de lIMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si dautres facteurs de risque sont présents. |
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur
Remarque : limmobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant dautres facteurs de risque |
Dans ces situations, il est conseillé de suspendre lutilisation de la pilule (au moins quatre semaines à lavance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin déviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si QLAIRA, comprimé pelliculé na pas été interrompu à lavance.
|
Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans) |
En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant lutilisation de CHC |
Autres affections médicales associées à la TEV |
Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose |
Âge |
En particulier au-delà de 35 ans |
Il nexiste aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans lapparition ou la progression dune thrombose veineuse.
Laugmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées quen cas dapparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer quelles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :
· gonflement unilatéral dune jambe et/ou dun pied ou le long dune veine de la jambe ;
· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant nêtre ressentie quen position debout ou lors de la marche ;
· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
Les symptômes de lembolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :
· apparition soudaine et inexpliquée dun essoufflement ou dune accélération de la respiration ;
· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
· douleur thoracique aiguë ;
· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
· battements cardiaques rapides ou irréguliers.
Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes dévénements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
Les autres signes dune occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée dune extrémité.
Si locclusion se produit dans lil, les symptômes peuvent débuter sous la forme dune vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.
· Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré une association entre lutilisation de CHC et laugmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou daccident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.
Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou daccident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). QLAIRA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsquune femme présente plus dun facteur de risque, il est possible que laugmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).
Tableau : Facteurs de risque de TEA
Facteur de risque |
Commentaire |
Âge |
En particulier au-delà de 35 ans |
Tabagisme |
Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer dutiliser une méthode de contraception différente. |
Hypertension artérielle |
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Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) |
Lélévation de lIMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant dautres facteurs de risque. |
Antécédents familiaux (thrombo-embolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans) |
En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant lutilisation de CHC. |
Migraine |
Laccroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de lutilisation dun CHC (qui peut être le prodrome dun événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif darrêt immédiat du CHC. |
Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires |
Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé |
Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées quen cas dapparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer quelles utilisent un CHC.
Les symptômes dun accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
· apparition soudaine dun engourdissement ou dune faiblesse du visage, dun bras ou dune jambe, en particulier dun côté du corps ;
· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, dune perte déquilibre ou de coordination ;
· apparition soudaine dune confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
· apparition soudaine de difficultés à voir dun il ou des deux yeux ;
· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.
Des symptômes temporaires suggèrent quil sagit dun accident ischémique transitoire (AIT).
Les symptômes de linfarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :
· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation doppression ou dencombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, lestomac ;
· sensation dencombrement, dindigestion ou de suffocation ;
· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
· battements cardiaques rapides ou irréguliers.
· Cancers
Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oraux pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de lutérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il nest cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et dautres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu quil existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale combinée. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent larrêt dune contraception orale combinée. Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pas détablir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à lassociation des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes nen ayant jamais utilisé.
Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure de labdomen, daugmentation du volume du foie ou de signes dhémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.
· Autres pathologies
Les femmes atteintes dhypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux dhypertriglycéridémie peuvent avoir un risque accru de pancréatite en cas d'utilisation dune contraception orale combinée.
Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarement cliniquement significative. Si toutefois une hypertension durable cliniquement significative devait sinstaller lors de lutilisation de la pilule, il serait prudent dinterrompre la prise de la pilule et de traiter lhypertension. Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.
La survenue ou laggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que la responsabilité des estroprogestatifs nai pu être établie : ictère et/ou prurit dû(s) à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; hypoacousie par otosclérose.
Chez les femmes présentant un angidème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes dangidème.
La survenue danomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter larrêt des contraceptifs oraux jusquà la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive dun ictère cholestatique survenu initialement lors de la grossesse ou de la prise antérieure dhormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifs oraux combinés.
Bien que les COC puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, il na pas été mis en évidence de besoin de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant une contraception orale faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mg déthinylestradiol). Les femmes diabétiques sous contraceptif oral combiné doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de son instauration.
Des cas daggravations de dépression endogène, dépilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.
Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de sexposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.
Les estrogènes peuvent causer une rétention hydrique, de ce fait les patientes avec un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être soigneusement surveillées. Le taux des estrogènes circulants peut être augmenté après administration de QLAIRA, comprimé pelliculé, les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent donc être étroitement surveillées.
Chaque comprimé ne contient pas plus de 50 mg de lactose. En tenir compte chez les patientes atteintes dune pathologie héréditaire rare telles quune intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou sous un régime dépourvu de lactose.
Consultation/examen médical
Avant linstauration ou la reprise dun traitement par QLAIRA, comprimé pelliculé, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence dune grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à lesprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important dattirer lattention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à QLAIRA, comprimé pelliculé comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.
Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.
Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre linfection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
Diminution de lefficacité
Lefficacité dune COC peut être diminuée par exemple dans les cas suivants : oubli de comprimé actif (voir rubrique 4.2), troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) durant la prise de comprimé actif ou de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).
Troubles du cycle
Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs sils persistent après environ trois cycles.
Sur la base des carnets patientes issus dune étude clinique comparative, le pourcentage de femmes par cycle, sous QLAIRA, comprimé pelliculé, chez lesquelles surviennent des saignements intra-cycliques était de 10 à 18%.
Bien que nétant pas enceintes, les utilisatrices de QLAIRA, comprimé pelliculé peuvent présenter une aménorrhée. Selon les carnets patientes des études, une aménorrhée peut se produire dans environ 15% des cycles.
Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique doit alors être effectuée ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin dexclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études dinteraction ont été menées uniquement sur des adultes.
Influence dautres médicaments sur QLAIRA
Les interactions entre les contraceptifs oraux et dautres médicaments peuvent induire des métrorragies et/ou conduire à léchec de la contraception. Les interactions suivantes proviennent en général de la littérature relative aux pilules estroprogestatives ou ont été évaluées lors des essais cliniques de QLAIRA.
Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4.
Des interactions sont possibles avec la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine et la rifampicine. Ces interactions ont également été suspectées avec loxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, les médicaments contre le VIH (par exemple ritonavir et/ou névirapine), la griséofulvine et le millepertuis (hypericum perforatum, plante médicinale). Il semble que le mécanisme de cette interaction repose sur les propriétés dinduction des enzymes hépatiques (par exemple les enzymes CYP3A4) de ces médicaments pouvant aboutir à une clairance accrue des hormones sexuelles.
Linduction enzymatique maximale napparaît, en général, pas avant 2-3 semaines, mais peut se prolonger au moins 4 semaines après arrêt du traitement.
Dans une étude clinique, la rifampicine, puissant inducteur du CYP 3A4, a engendré des réductions significatives des concentrations à létat déquilibre et des expositions systémiques au diénogest et à lestradiol. Les ASC (0-24h) du diénogest et de lestradiol à létat déquilibre ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.
Les femmes prenant pendant une courte durée (jusquà une semaine) un médicament appartenant à lune des classes mentionnées ci-dessus ou dautres substances actives autres que la rifamcipine doivent utiliser temporairement, en plus de leur contraception orale, pendant toute la durée de ce traitement et pendant les 14 jours qui suivent larrêt du traitement, une méthode contraceptive mécanique complémentaire.
En cas de traitement par la rifamcipine, les mêmes précautions sappliquent mais la contraception mécanique doit être poursuivie 28 jours après larrêt de lantibiotique.
Chez les femmes prenant un traitement chronique par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.
Les inhibiteurs de lenzyme CYP3A4 connus, comme les azolés antifongiques, la cimétidine, le vérapamil, les macrolides, le diltiazem, les antidépresseurs et le jus de pamplemousse, peuvent accroître les concentrations plasmatiques du diénogest.
Dans une étude clinique recherchant les effets des inhibiteurs CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine), les taux plasmatiques de diénogest et destradiol à létat déquilibre ont été augmentés. Ladministration concomitante du kétoconazole, puissant inhibiteur denzyme CYP3A4, a résulté en une augmentation respective de 186 % et 57 % des ASC (0-24 h) à létat déquilibre pour le diénogest et lestradiol. Ladministration concomitante de lérythromycine, inhibiteur modéré, a augmenté les ASC (0-24 h) du diénogest et de lestradiol à létat déquilibre respectivement de 62 % et 33 %. Leffet clinique de ces interactions nest pas connu.
Des échecs de contraception ont aussi été rapportés avec des antibiotiques tels que les pénicillines et les tétracyclines. Le mécanisme de cet effet nest pas élucidé.
Influence de QLAIRA sur dautres médicaments
Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (par exemple ciclosporine) ou diminuées (par exemple la lamotrigine).
La pharmacocinétique de la nifédipine na pas été affectée par ladministration concomitante de 2 mg de diénogest + 0,03 mg déthinylestradiol ; cela confirme les résultats des études in vitro, qui indiquent que linhibition des enzymes CYP par QLAIRA est peu probable à la dose thérapeutique.
Examens biologiques
QLAIRA, comprimé pelliculé nest pas indiqué pendant la grossesse.
En cas de découverte dune grossesse sous QLAIRA, comprimé pelliculé, son utilisation devra être interrompue.
De nombreuses études épidémiologiques concernant les contraceptifs oraux combinés (COCs) à base déthinylestradiol nont pas révélé de risque augmenté danomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène na été observé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse. Des études chez lanimal ne signalent pas de risque de toxicité pour les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).
Laugmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de QLAIRA, comprimé pelliculé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement
Les COCs pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusquà la fin du sevrage. Lutilisation de COCs peut saccompagner dune excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait et affecter lenfant.
Fertilité
QLAIRA, comprimé pelliculé est indiqué afin déviter une grossesse. Pour plus d'informations sur le retour à la fertilité, voir rubrique 5.1.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
QLAIRA na aucun effet sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
N = 2530 femmes (100,0 %)
Classe de systèmes dorganes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Infections et infestations |
|
Infection fongique Infection vulvo-vaginale mycosique¹ Infection vaginale |
Candidose Herpès oral Maladie inflammatoire pelvienne Syndrome dhistoplasmose oculaire présumé Pityriasis versicolor Infection des voies urinaires Vaginite bactérienne |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
Augmentation de lappétit |
Rétention hydrique Hypertriglycéridémie |
Affections psychiatriques |
|
Dépression/humeur déprimée Troubles émotionnels² Insomnie Baisse de libido³ Troubles mentaux Changement dhumeur4 |
Agressivité Anxiété Dysphorie Augmentation de la libido Nervosité Cauchemars Agitation Troubles du sommeil Stress |
Affections du système nerveux |
Céphalées5 |
Etourdissements Migraine6 |
Troubles de lattention Paresthésie Vertiges |
Affections oculaires |
|
|
Intolérance aux lentilles de contact Sécheresse des yeux Gonflement des yeux |
Affections cardiaques |
|
|
Infarctus du myocarde Palpitations |
Affections vasculaires |
|
Bouffées de chaleur Hypertension |
Saignement des varices Evénement thromboembolique veineux (TEV) Evénement thromboembolique artériel (TEA) Hypotension Phlébite superficielle Douleur veineuse |
Classe de systèmes dorganes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Affections gastro-intestinales |
Douleur abdominale7 Nausées |
Diarrhées Vomissements |
Constipation Sécheresse de la bouche Dyspepsie Reflux gastro-sophagien |
Affections hépatobiliaires |
|
Elévation des enzymes hépatiques8 |
Hyperplasie nodulaire hépatique focale Cholécystite chronique |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Acné9 |
Alopécie Hyperhidrose Prurit10 Eruption cutanée11 |
Réaction allergique cutanée12 Chloasma Dermatite Hirsutisme Hypertrichose Neurodermatite Troubles de la pigmentation Séborrhée Troubles cutanés13 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
|
Spasmes musculaires |
Douleur dorsale Douleur dans la mâchoire Sensation de lourdeur |
Affections du rein et des voies urinaires |
|
|
Douleur des voies urinaires |
Affections des organes de reproduction et du sein |
Aménorrhée Gêne mammaire14 Dysménorrhée Saignements intra-cycliques (Métrorragies)15 |
Hypertrophie mammaire16 Tuméfaction mammaire Dysplasie cervicale Saignements utérins anormaux Dyspareunie Fibrose kystique du sein Ménorragies Trouble menstruel Kyste ovarien Douleurs pelviennes Syndrome prémenstruel Léiomyome utérin Spasme utérin Saignements utérins/vaginaux, incl. spottings17 Pertes vaginales Sécheresse vulvo-vaginale |
Hémorragie de privation anormale Tumeur bénigne du sein Cancer du sein in situ Kyste mammaire Ecoulements mammaires Polype cervical Erythème cervical Saignement coïtal Galactorrhée Pertes génitales Hypoménorrhée Retards de menstruation Rupture du kyste ovarien Odeurs vaginales Sensation de brûlure vulvo-vaginale Gêne vulvo-vaginale |
Troubles du système lymphatique et sanguin |
|
|
Lymphadénopathie |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
Asthme Dyspnée Epistaxis |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
|
Fatigue Irritabilité Oedème18 |
Douleurs dans la poitrine Malaise Fièvre |
Investigations |
Prise de poids |
Perte de poids Modifications de la pression artérielle19 |
Frottis cervical anormal |
1 incluant candidose vulvo-vaginale et prélèvement fongique cervical identifié
2 incluant pleurs et labilité émotionnelle
3 incluant perte de la libido
4 incluant humeur altérée et sautes d'humeur
5 incluant céphalée de tension et céphalée dorigine sinusale
6 incluant migraine avec aura et migraine sans aura
7 incluant distension abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse
8 incluant alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et gamma-glutamyltransférase augmentée
9 incluant acné pustuleuse
10 incluant prurit généralisé et éruption cutanée pruritique
11 incluant éruption maculaire
12 incluant dermatite allergique et urticaire
13 incluant tiraillement de la peau
14 incluant douleurs et sensibilité mammaires, troubles et douleurs des mamelons
15 incluant menstruations irrégulières
16 incluant gonflement mammaire
17 incluant hémorragie vaginale, hémorragie génitale et hémorragie utérine
18 incluant dème périphérique
19 incluant pression artérielle augmentée et pression artérielle diminuée
Description de certains effets indésirables particuliers
Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant linfarctus du myocarde, lAVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et lembolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.
La survenue des aménorrhées et des saignements intra-cycliques, basée sur les carnets patientes, est résumée en rubrique 4.4 « Troubles du cycle ».
Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmes utilisatrices de contraceptifs oraux combinés sont également décrits à la rubrique 4.4. :
· accidents thromboemboliques veineux ;
· accidents thromboemboliques artériels ;
· hypertension
· tumeurs hépatiques ;
· survenue ou aggravation daffections dont lassociation avec les contraceptifs oraux nest pas certaine : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictère cholestatique ;
· chloasma ;
· perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvant nécessiter larrêt de la contraception orale jusquà normalisation des tests de la fonction hépatique ;
· survenue ou aggravation des symptômes dangioedème par les estrogènes exogènes chez les femmes présentant un angidème héréditaire.
La fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec lutilisation dun contraceptif oral reste inconnue (voir rubriques 4.3 et 4.4).
En plus des réactions indésirables susmentionnées, des cas dérythème noueux, dérythème polymorphe, découlement et dhypersensibilité mammaire ont été observés sous traitement par pilules estroprogestatives à base déthinylestradiol. Si ces symptômes nont pas été signalés lors des essais cliniques de QLAIRA, comprimé pelliculé, leur possible survenue sous QLAIRA, comprimé pelliculé ne saurait toutefois être exclue.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et Estrogènes, préparations séquentielles
Code ATC : G03AB08
Dans les études cliniques effectuées avec QLAIRA dans lUnion Européenne et aux USA/Canada les indices de Pearl suivants ont été calculés :
Indice de Pearl (18 50 ans)
· Echec de la méthode : 0,42 (limite supérieure 95% CI 0,77)
· Echec de la patiente + échec de la méthode : 0,79 (limite supérieure 95% CI 1,23)
Indice de Pearl (18 35 ans)
· Echec de la méthode : 0,51 (limite supérieure 95% CI 0,97)
· Echec de la patiente + échec de la méthode : 1,01 (limite supérieure 95% CI 1,59)
Dans létude dinhibition de lovulation sur 3 cycles, QLAIRA a conduit à la suppression du développement folliculaire chez la majorité des femmes. Le retour de l'activité ovarienne à des niveaux identiques à ceux précédant la prise de QLAIRA sest fait durant le cycle suivant larrêt du traitement.
Le schéma de QLAIRA consiste en une diminution progressive du dosage en estrogène et une augmentation progressive du dosage en progestatif qui peut être utilisé pour traiter des saignements menstruels abondants en l'absence de pathologie organique, symptômes parfois appelés saignements utérins anormaux.
Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle de méthodologie similaire ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité de QLAIRA chez des femmes présentant des saignements utérins anormaux et désirant une contraception orale. Au total, 269 femmes ont été randomisées sous QLAIRA et 152 patientes sous placebo.
Après 6 mois de traitement, la perte sanguine menstruelle médiane a diminué de 88% (de 142 ml à 17 ml) dans le groupe QLAIRA et de 24% (de 154 ml à 117 ml) dans le groupe placebo.
Après 6 mois de traitement, la proportion de femmes qui étaient complètement exemptes de saignements utérins anormaux était de 29% dans le groupe QLAIRA et de 2% dans le groupe placebo.
Lestrogène contenu dans QLAIRA est le valérate destradiol, un ester du 17ß-estradiol humain naturel (1 mg de valérate destradiol correspond à 0,76 mg de 17β-estradiol). Cet estrogène diffère des estrogènes que sont léthinylestradiol ou sa prodrogue, le mestranol utilisés dans dautres pilules estroprogestatives par labsence dun groupement éthinyl en position 17 alpha.
Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu dactivité androgénique mais exerçant plutôt une activité anti‑androgénique correspondant à un tiers environ de celle de lacétate de cyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présent dans lutérus humain avec 10% seulement de laffinité relative de la progestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative in vivo.
Lhistologie endométriale a été examinée pour un sous-groupe de patientes (n=218), lors dun essai clinique, après 20 cycles de traitement. Aucune anomalie na été notée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Administré par voie orale, labsorption du diénogest est rapide et presque complète. Le pic de concentration sérique de 90,5 ng/ml est atteint environ 1 heure après administration orale du comprimé de QLAIRA contenant 2 mg de valérate destradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est denviron 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
La prise concomitante daliments ne présente aucun effet clinique significatif sur le taux et le degré dabsorption du diénogest.
Distribution
Une partie relativement importante des 10 % de diénogest en circulation se trouve sous forme libre, tandis que les 90 % restants environ sont liés de façon non spécifique à lalbumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques que sont la SHBG et la transcortine. Le volume de distribution à léquilibre (Vd,éq.) du diénogest est de 46 L après administration intraveineuse de 85 µg de 3H-diénogest.
Métabolisme
Élimination
La demi-vie plasmatique du diénogest est denviron 11 heures. Le diénogest subit un métabolisme intense et seulement 1% du médicament est excrété sans modification. Le ratio dexcrétion urinaire/fécale est de 3/1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Après administration orale, 42 % de la dose sont éliminés dans les 24 premières heures et 63 % dans les 6 jours, par excrétion rénale. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines et les selles en lespace de 6 jours.
Conditions à létat déquilibre
Les taux de SHBG nont pas dincidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest. Léquilibre est atteint au bout de 3 jours à posologie constante (3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate destradiol). Les concentrations sériques minimales, maximales et moyennes à léquilibre sont respectivement de 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. Le rapport daccumulation moyen pour lASC (0-24 h) a été évalué à 1,24.
· Valérate destradiol
Absorption
Après administration orale, le valérate destradiol est absorbé en totalité. Un clivage donnant de lestradiol et de lacide valérique se produit lors de labsorption par la muqueuse intestinale ou au cours du premier passage hépatique. De ce processus résulte lestradiol et ses métabolites, lestrone et lestriol. Les concentrations sériques maximales de 70,6 pg/ml destradiol sont atteintes 1,5 à 12 heures après ingestion unique dun comprimé contenant 3 mg de valérate destradiol au Jour 1.
Métabolisme
Lacide valérique est métabolisé très rapidement. Après administration orale, 3 % environ de la dose se trouvent directement biodisponibles sous forme destradiol. Lestradiol est très largement soumis à leffet du premier passage et une partie considérable de la dose administrée est déjà métabolisée par la muqueuse gastro-intestinale. Si lon ajoute à cela la biotransformation hépatique présystémique, 95 % environ de la dose administrée par voie orale est métabolisée avant datteindre la circulation systémique. Les principaux métabolites sont lestrone, le sulfate destrone et le glucuronide destrone.
Distribution
Dans le sérum, lestradiol est lié à 38 % avec la SHBG, à 60 % avec lalbumine et les 2-3 % restants sont en circulation sous forme libre. Lestradiol peut avoir un léger effet inducteur, en fonction de la dose, sur les concentrations sériques de la SHBG. Au 21ème jour du cycle de traitement, le taux de SHBG a atteint 148 % environ du taux initial, puis il est redescendu à 141 % environ du taux initial au 28ème jour (fin de la phase placebo). Un volume de distribution apparent denviron 1,2 l/kg a été observé après administration IV.
Élimination
La demi-vie plasmatique de lestradiol en circulation est denviron 90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide destrogène en circulation, et du fait du cycle entéro-hépatique, la demi-vie finale de lestradiol après administration orale est un paramètre composite qui dépend de tous ces processus et se situe dans une plage de 13 à 20 h environ.
Lestradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines, et seuls 10 % environ dans les selles.
Conditions à létat déquilibre
Les taux de SHBG ont une influence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de lestradiol. Chez la jeune femme, le taux destradiol plasmatique est une valeur composite intégrant lestradiol endogène et lestradiol généré par QLAIRA. Pendant la phase de traitement par 2 mg de valérate destradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximale et moyenne de lestradiol à léquilibre sont respectivement de 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml. Les concentrations minimales de lestradiol se maintiennent à un niveau stable pendant la totalité des 28 jours du cycle, sur une plage de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
Populations spécifiques
Les caractéristiques pharmacocinétiques de QLAIRA nont pas été étudiées sur les patientes souffrant dinsuffisance rénale ou hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Noyau :
Lactose monohydraté, amidon de mais, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage :
Hypromellose type 2910 (E464), macrogol 6000, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et/ou oxyde de fer jaune (E172)
Comprimé pelliculé placebo (inactif)
Noyau :
Lactose monohydraté, amidon de mais, povidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E572)
Pelliculage :
Hypromellose type 2910 (E464), talc (E553b), dioxyde de titane (E171)
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC transparent / Aluminium dans une pochette en carton.
· Présentation
1 x 28 comprimés pelliculés
3 x 28 comprimés pelliculés
6 x 28 comprimés pelliculés
Chaque plaquette (28 comprimés pelliculés) contient dans lordre : 2 comprimés jaune foncé, 5 comprimés rouges, 17 comprimés jaune clair, 2 comprimés rouge foncé et 2 comprimés blancs.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout déchet ou médicament non utilisé doit être éliminé selon les dispositions en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
220 avenue de la recherche
59120 LOOS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
390 949-0 ou 34009 390 949 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium) ; boîte de 3 plaquettes.
390 950-9 ou 34009 390 950 9 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium) ; boîte de 6 plaquettes.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
10 décembre 2008 / 3 novembre 2013
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.