RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLODIL L.P. 5 mg, comprimé enrobé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Félodipine ....................................................................................................................................... 5,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé à libération prolongée.

Comprimé rose, elliptique, biconvexe, gravé A/Fm sur une face et 5 sur l’autre face, diamètre de 9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Traitement préventif des crises d'angor stable.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne doit être donnée le matin. Afin de garder les propriétés de la libération prolongée, les comprimés sont à avaler avec de l'eau et ne doivent pas être divisés, croqués ou mâchés. Les comprimés peuvent être administrés en dehors des repas ou après un repas léger pauvre en matières grasses ou en glucides.

Adultes

Hypertension

La dose doit être ajustée individuellement. Il est recommandé de commencer par 5 mg/jour.

La dose usuelle est de 5 mg ou 10 mg en une prise quotidienne.

Si la dose de 10 mg/jour demeure insuffisante pour contrôler la tension artérielle, un autre antihypertenseur, en particulier un bêta-bloquant, peut être ajouté.

Traitement préventif des crises d'angor stable

La dose doit être ajustée individuellement. La posologie est de 10 mg/jour en une prise. Il est recommandé de commencer par 5 mg en une prise quotidienne, pendant une semaine.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec la dose disponible la plus faible. La dose maximale de félodipine est de 5 mg/jour.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients avec une insuffisance rénale.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir des concentrations plasmatiques élevées de félodipine et peuvent répondre à des doses plus faibles (voir section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La dose maximale de félodipine est de 5 mg/jour (voir rubrique 5.2).

En dehors de l’infarctus du myocarde récent, la félodipine peut être utilisée en cas de nécessité, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche, en l’absence de tout signe clinique de décompensation.

Population pédiatrique

L’expérience de l’utilisation de la félodipine chez les enfants hypertendus au cours des essais cliniques étant limitée (voir rubriques 5.1 et 5.2), la félodipine ne doit pas être utilisée dans la population pédiatrique.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

· grossesse,

· hypersensibilité connue à la félodipine ou à l’un des excipients,

· hypersensibilité aux dihydropyridines,

· infarctus du myocarde aigu,

· insuffisance cardiaque décompensée,

· angor instable,

· sténose valvulaire cardiaque hémodynamiquement significative,

· trouble dynamique obstructif des voies d’écoulement cardiaque,

· choc cardiogénique,

· en cas d’occlusion intestinale, en raison de la présence d’huile de ricin.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais arrêter brutalement le traitement.

La félodipine, comme tout autre vasodilatateur, peut entraîner une hypotension significative entraînant une tachycardie. Ceci peut conduire à une ischémie myocardique chez les patients prédisposés.

La félodipine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant une prédisposition à la tachycardie.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec le dantrolène (voir. rubrique 4.5 ainsi qu’en cas de grossesse ou d’allaitement (voir. rubrique 4.6).

L'efficacité et la tolérance de la félodipine n'ayant pas été étudiées chez l'enfant, son utilisation chez l’enfant est déconseillée.

Insuffisance hépatique sévère et sujet âgé (voir rubrique 4.2).

La félodipine est éliminée par le foie. Par conséquent, des concentrations et une réponse thérapeutique plus élevées peuvent être attendues chez les patients dont la fonction hépatique est clairement réduite.

Ce médicament contient de l’Huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Une légère hypertrophie gingivale a été signalée chez des patients atteints d’une gingivite/parodontite prononcée. L’hypertrophie peut être évitée ou disparaître par une hygiène dentaire soignée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré en perfusion :

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observées lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations nécessitant des précautions d'emploi :

La félodipine est métabolisée dans le foie au niveau du cytochrome P450 (CYP3A4). L’administration d’inducteurs et d’inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 peuvent influencer les concentrations plasmatiques de félodipine.

Interactions entraînant une diminution de la concentration plasmatique de félodipine

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de félodipine.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphenytoine, phénobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’anticonvulsivant et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Barbituriques

+ Efavirenz

+ Nevirapine

+ Millepertuis « Saint John’s wort »

Interactions entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de félodipine

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de félodipine.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, erythromycine, itraconazole, ketoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, telithromycine, voriconazole)

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Itraconazole, kétoconazole

Risque majoré d’effets indésirables notamment d’oedèmes par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l’antifongique azolé et après son arrêt.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.

+ Cimétidine

L’administration concomitante de cimétidine peut augmenter les concentrations plasmatiques de félodipine.

+ Jus de pamplemousse

L’administration concomitante d’antagonistes calciques de la classe des dihydropyridines et de jus de pamplemousse augmente les concentrations plasmatiques et prolonge l’effet de la dihydropyridine. Par conséquent, l’effet antihypertenseur peut être augmenté.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, terazosine) Antihypertenseurs alpha-bloquants (prazosine, trimazosine, urapidil)

Majoration de l’effet antihypertenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvedilol, métoprolol, nebivolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dérivés nitrés et apparentés (dinitrate d’isosorbide, isosorbide, linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine)

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Autres interactions

+ Tacrolimus :

La félodipine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du tacrolimus. Utilisés conjointement, la concentration sérique du tacrolimus devra être surveillée et un ajustement posologique du tacrolimus peut s’avérer nécessaire.

+ Ciclosporine :

La félodipine n’affecte pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

+ Autres médicaments fortement liés:

La forte liaison de la félodipine aux protéines plasmatiques ne semble pas affecter la fraction non liée d'autres molécules fortement liées aux protéines plasmatiques, comme la warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité masculine et féminine chez les patients (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes et foetotoxiques de la félodipine.

En clinique, il n’existe actuellement pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la félodipine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

La félodipine ne doit pas être administrée pendant la grossesse.

Allaitement

La félodipine est détectée dans le lait maternel. Lorsque prise à des doses thérapeutiques par la mère, le nourrisson ne devrait, cependant, pas être affecté. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d’éviter, si cela est possible, l’administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de vertiges ou de sensation de fatigue pouvant se produire occasionnellement.

4.8. Effets indésirables

Chez les coronariens, comme avec d'autres substances vaso-actives, la félodipine peut entraîner des douleurs dans la région thoracique (éventuellement des douleurs angineuses). Elles surviennent 15 à 20 minutes après la prise médicamenteuse. Elles demeurent extrêmement rares et imposent l'arrêt du traitement.

La félodipine peut provoquer des bouffées congestives (flush), céphalées, palpitations, sensation vertigineuse et fatigue. La plupart de ces réactions sont dose-dépendantes et apparaissent au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Si de telles réactions se produisent, elles sont généralement transitoires et diminuent avec le temps.

Un œdème des chevilles, dose-dépendant, peut apparaître chez les patients traités par félodipine. L’œdème est lié à une vasodilatation pré-capillaire et non à une rétention liquidienne généralisée. Des résultats d’essais cliniques ont montré que 2% des patients ont interrompu le traitement en raison de l’œdème des chevilles.

Une légère hypertrophie gingivale a été signalée chez les patients atteints d'une gingivite/parodontite prononcée. L’hypertrophie peut être évitée ou disparaître avec une hygiène buccale soignée.

Les effets suivants ont été observés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché :

Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000).

Tableau 1 Effets indésirables

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

En raison de la présence d’huile de ricin, troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes : le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et quelquefois une bradycardie.

Conduite à tenir : administration de charbon activé, et si nécessaire lavage gastrique. Si une hypotension sévère apparaît, un traitement symptomatique doit être institué. Le patient doit être mis en décubitus avec les jambes surélevées. En cas de bradycardie d'accompagnement, l'atropine 0,5-1 mg doit être administrée par voie intraveineuse. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par exemple de glucose, de solution salée ou de dextran. Des médicaments sympathomimétiques avec effet prédominant sur les récepteurs adrénergiques alpha-1 peuvent être administrés si les mesures mentionnées ci-dessus sont insuffisantes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETS VASCULAIRES PREDOMINANTS / DERIVE DE LA DIHYDROPYRIDINE, Code ATC: C08CA02.

(C: système cardio-vasculaire).

La félodipine est un antagoniste calcique appartenant à la famille des dihydropyridines. Elle inhibe à très faibles concentrations, par une action au niveau du canal calcique lent, la pénétration intracellulaire du calcium de la cellule musculaire lisse. Par ce mécanisme, elle joue un rôle électrophysiologique et mécanique (inhibition du couplage excitation-contraction) aboutissant à une diminution du tonus artériel.

Cette diminution des résistances artériolaires provoque une vasodilatation et entraîne la baisse de la pression artérielle. Cette vasodilatation artériolaire s'accompagne:

· d'une augmentation de la compliance artérielle et du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des débits loco-régionaux (coronaire, rénal, cérébral),

· d'une action légèrement diurétique et natriurétique à court terme,

· d'une absence de rétention hydrosodée à long terme.

Contrairement à ce qui est observé en administration aiguë, le traitement chronique n'entraîne pas d'augmentation de la fréquence cardiaque.

Du fait de son fort degré de sélectivité sur les muscles lisses des artérioles, la félodipine administrée aux doses thérapeutiques ne provoque pas d'effets directs sur le cœur en particulier sur la contractilité cardiaque ou la conduction.

La félodipine possède des effets antiangineux et anti-ischémiques cardiaques par amélioration de l'équilibre entre apport et besoin en oxygène du myocarde. La résistance vasculaire coronarienne diminue et la félodipine s'oppose au spasme vasculaire coronarien. Le flux coronarien ainsi que les apports en oxygène du myocarde sont augmentés par la félodipine en raison de la dilatation des artères épicardiques et des artérioles. La réduction de la pression artérielle systémique provoquée par la félodipine entraîne une diminution de la post charge ventriculaire gauche. Il en résulte une diminution de la consommation en oxygène du myocarde.

La félodipine augmente la tolérance à l'effort et diminue le nombre de crises angineuses chez des patients souffrant d'angine de poitrine d'effort stable.

La félodipine peut être utilisée en monothérapie ou en association aux bêta-bloquants chez ces patients.

L'étude HOT (Hypertension Optimal Treatment), ayant utilisé la félodipine comme traitement initial a évalué la relation entre la survenue d'évènements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d'origine cardiovasculaire) et un objectif de pression artérielle diastolique (PAD) cible ≤ 80, ≤ 85 et ≤ 90 mmHg.

Au total 18790 patients hypertendus (Pression artérielle diastolique (PAD) comprise entre 100 - 115 mmHg) âgés de 50 à 80 ans ont été suivis en moyenne 3,8 ans (extrêmes 3,3 - 4,9 ans). La réduction tensionnelle a été obtenue sous félodipine en monothérapie ou en association avec un β-bloquant et/ou un IEC et/ou un diurétique. Sur cette population, l'étude n'a pas montré de différence significative du risque d'événements cardiovasculaires majeurs, critère de jugement principal, entre les 3 groupes de PAD cibles mais une diminution du risque d'infarctus du myocarde (un des huit critères secondaires prévus au protocole) dans les groupes de PAD cibles plus basses.

Dans le sous-groupe des participants diabétiques (une des 11 analyses en sous-groupe prévues dans le protocole), l'incidence des événements cardiovasculaires a été d'autant plus faible que la PAD cible était plus basse et ceci de façon significative.

· Chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine, la félodipine diminue la pression artérielle et améliore le débit de filtration glomérulaire et le flux sanguin rénal. Cependant, les conséquences à long terme n'ont pas été évaluées.

· Comme les autres antagonistes du calcium, la félodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez le patient présentant diabète ou goutte.

L'expérience dans les essais cliniques de l'utilisation de la félodipine chez les enfants hypertendus est limitée. Dans une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée pendant 3 semaines chez des enfants âgés de 6 à 16 ans présentant une hypertension primaire, l'effet antihypertenseur de la félodipine aux doses 2,5 mg (n = 33), 5 mg (n = 33) et 10 mg (n = 31), une fois par jour, a été comparé à un placebo (n = 35). L'étude n'a pas permis de démontrer l'efficacité de la félodipine pour abaisser la pression artérielle chez les enfants âgés de 6 à 16 ans.

Les effets à long terme de la félodipine sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité au long terme du traitement antihypertenseur en thérapie chez les enfants, dans le but de réduire la morbidité cardiovasculaire et la mortalité à l'âge adulte, n'a pas non plus été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La biodisponibilité systémique de la félodipine LP est de l'ordre de 15 % chez l'homme et est indépendante de la dose. Les concentrations thérapeutiques se maintiennent durant 24 heures. La liaison de la félodipine aux protéines plasmatiques est de 99 %. Elle est liée de manière prédominante à la fraction albumine.

La vitesse d'absorption de la félodipine est modifiée lorsqu'elle est administrée au cours d'un repas riche en lipides ou en glucides. La concentration maximale est augmentée de 63 % en moyenne.

Métabolisme et élimination

La demi-vie apparente d'élimination est de 25 heures. Il n'y a aucune accumulation significative au cours du traitement à long terme. La félodipine est fortement métabolisée au niveau hépatique. Tous les métabolites identifiés sont inactifs.

Environ 70 % de la dose administrée sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines: la fraction restante est éliminée dans les fèces. La félodipine passe dans le lait maternel.

Dans une étude pharmacocinétique en dose unique (félodipine à libération prolongée 5 mg) réalisée avec un nombre limité d'enfants âgés entre 6 et 16 ans (n = 12), il n'y a pas eu de corrélation apparente entre l'âge et l'ASC, la C_max ou la demi-vie de la félodipine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40, hydroxypropylcellulose LF, gallate de propyl, hypromellose 50 cps, hypromellose 10.000 cps, silicate d'aluminium, cellulose microcristalline, lactose, stéaryl fumarate de sodium.

Enrobage: hypromellose 6 cps, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90 ou 91 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

1, PLACE RENAULT

92844 RUEIL MALMAISON CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 332 853-4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 371 436-1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 371 437-8: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 371 438-4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 371 439-0: 91 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.