RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 22/01/2015
Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
MABELIO 500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 500 mg de ceftobiprole (sous forme de 666,6 mg de ceftobiprole médocaril sodique). Après reconstitution, chaque ml de concentré contient 50 mg de ceftobiprole (sous forme de 66,7 mg de ceftobiprole médocaril sodique).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.
Poudre lyophilisée blanche, jaunâtre à légèrement brune.
Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4,5 et 5,5.
4.1. Indications thérapeutiques
Mabelio est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez ladulte (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
· Pneumonies nosocomiales (PN), à lexclusion des pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
· Pneumonies communautaires (PC)
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée de Mabelio est de 500 mg, administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures, toutes les 8 heures.
Pour la PC, le relai par un antibiotique adapté administré par voie orale peut être envisagé après au moins 3 jours de traitement par ceftobiprole médocaril sodique administré par voie intraveineuse, selon la réponse clinique du patient.
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité de Mabelio chez les enfants de la naissance jusquà < 18 ans na pas été encore établie. Mabelio est déconseillé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas dinsuffisance rénale modérée à sévère (voir ci-dessous et rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (c.-à-d., clairance de la créatinine [ClCr] de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique nest nécessaire.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à < 50 ml/min), la dose recommandée de Mabelio est de 500 mg, administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la dose recommandée de Mabelio est de 250 mg, administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Compte tenu des données cliniques limitées et dune exposition accrue attendue à Mabelio et son métabolite, Mabelio doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Le ceftobiprole médocaril sodique est hémodialysable. La dose recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale terminale, avec ou sans hémodialyse intermittente, est de 250 mg 1 fois toutes les 24 heures.
Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
Au début du traitement, le médecin prescripteur doit évaluer la fonction rénale du patient en fonction de la clairance de la créatinine exprimée en ml/minute.
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine supra-normale (> 150 ml/min), daprès les paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, lallongement de la durée de la perfusion à 4 heures est recommandé (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Il nexiste aucune expérience auprès de patients insuffisants hépatiques. Toutefois, comme le ceftobiprole fait lobjet dun métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement par les reins, aucun ajustement posologique nest jugé nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Mode dadministration
Mabelio doit être reconstitué, puis dilué (voir rubrique 6.6) avant ladministration par perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures.
Une précipitation peut apparaître lorsque Mabelio est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie dadministration intraveineuse. Par conséquent, Mabelio et les solutions contenant du calcium, à lexception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie dabord (voir rubriques 4.4 et 6.2).
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.
Hypersensibilité immédiate et sévère (p.ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou carbapénèmes).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions dhypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois fatales ont été rapportées avec lutilisation de tous les antibactériens de la famille des bêta-lactamines. En cas de réactions dhypersensibilité sévère, le traitement par Mabelio doit être arrêté immédiatement et des mesures durgence appropriées doivent être instaurées.
Avant dinstaurer le traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions dhypersensibilité sévères à Mabelio, à dautres céphalosporines ou à tout autre type dantibactérien de la famille des bêta-lactamines. Des précautions doivent être prises si Mabelio est administré à des patients présentant des antécédents de réactions dhypersensibilité non graves à dautres antibactériens de la famille des bêta-lactamines.
Administration supérieure à la dose recommandée
Il nexiste pas dexpérience clinique avec des doses de Mabelio supérieures à la dose recommandée de 500 mg administrée toutes les huit heures.
Patients présentant un trouble épileptique préexistant
Des convulsions ont été associées avec lutilisation de Mabelio. Les convulsions sont le plus souvent survenues pendant un traitement par Mabelio chez des patients présentant des troubles préexistants du SNC/épileptiques. Par conséquent, il convient dêtre prudent lors du traitement de ces patients.
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Des cas de colites associées aux antibactériens et de colites pseudomembraneuses ont été rapportés avec lutilisation de Mabelio et leur sévérité peut varier dune forme légère à jusquà la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après ladministration de Mabelio (voir rubrique 4.8). Larrêt du traitement par Mabelio et ladministration dun traitement spécifique vis-à-vis de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Surinfection avec des organismes non sensibles
Lutilisation de Mabelio peut entraîner une croissance dorganismes non sensibles, dont les champignons. Des mesures appropriées doivent être prises si une surinfection survient pendant le traitement.
Toxicité rénale chez les animaux
Chez les animaux, une toxicité rénale réversible a été observée avec des doses élevées de Mabelio, celle-ci étant associée à une précipitation du médicament métabolisé dans les tubules distaux (voir rubrique 5.3). Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé pour les patients sous Mabelio de corriger les hypovolémies pour maintenir un débit urinaire normal.
Précipitation avec les solutions contenant du calcium
Une précipitation peut apparaître lorsque Mabelio est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie dadministration intraveineuse. Par conséquent, Mabelio et les solutions contenant du calcium, à lexception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie dabord (voir rubrique 6.2).
Limites des données cliniques
Patients atteints de pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
Lefficacité de Mabelio dans le traitement des patients atteints de PAVM na pas été démontrée. Mabelio ne doit pas être initié chez les patients atteints de PAVM (voir rubrique 5.1).
En outre, sur la base dune analyse menée a posteriori montrant une tendance en faveur du ceftobiprole, il est recommandé pour les patients atteints de pneumonies nosocomiales (PN) qui vont nécessiter ultérieurement dune ventilation, que Mabelio soit utilisé avec précaution.
Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques
Sensibilité aux Enterobacteriaceae
Le ceftobiprole, comme dautres céphalosporines, est sensible à lhydrolyse qui peut être produite par des Enterobacteriaceae sécrétrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), des carbapénémases à sérine, des métallo-bêta-lactamases de classe B (entre autres). Par conséquent, linformation sur la prévalence des Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) doit être prise en compte au moment de choisir Mabelio comme traitement (voir rubrique 5.1).
Interférence avec des tests sérologiques
Séroconversion au test direct à lantiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel danémie hémolytique
Un test direct à lantiglobuline peut devenir positif pendant un traitement par céphalosporines. Dans les études cliniques, aucun cas danémie hémolytique na été prouvé. Cependant, la possibilité quune anémie hémolytique survienne lors dun traitement par Mabelio ne peut être exclue. Les patients qui développent une anémie pendant ou après un traitement par Mabelio doivent faire lobjet dinvestigations en ce sens.
Interférence éventuelle avec le dosage de la créatinine sérique
On ne sait pas si le ceftobiprole, comme dautres céphalosporines, interfère avec le dosage de la créatinine sérique au picrate alcalin (réaction de Jaffé), ce qui peut entraîner des mesures de créatinine faussement élevées. Pendant un traitement par Mabelio, il est recommandé dutiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique.
Interférence éventuelle avec le test de glucose urinaire
Pendant un traitement par Mabelio, il est recommandé dutiliser une méthode enzymatique pour détecter la glycosurie en raison dune éventuelle interférence avec les tests utilisant la méthode par réduction du cuivre.
Ce médicament contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium par dose. A prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des études in vitro ont été menées pour analyser les interactions potentielles au niveau des enzymes du CYP. Cependant, comme les concentrations de ceftobiprole utilisées dans ces études étaient limitées par la solubilité, la potentialité dinteractions médicamenteuses avec le CYP ne peut être exclue.
Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole inhibait lOATP1B1 et lOATP1B3, avec des IC50 de 67,6 µM et 44,1 µM, respectivement. Mabelio peut augmenter les concentrations de médicaments éliminés via lOATP1B1 et lOATP1B3, tels que les statines (pitavastine, pravastatine, rosuvastatine), le glyburide et le bosentan.
Aucune étude dinteraction na été réalisée. La prudence est requise en cas dadministration concomitante de Mabelio avec des médicaments à index thérapeutique étroit.
Aucune étude appropriée et bien contrôlée na été menée sur Mabelio chez la femme enceinte. Des études menées chez lanimal ne montrent pas deffets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement de lembryon/du ftus, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Comme il nexiste aucune donnée sur les grossesses chez la femme, Mabelio ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est strictement nécessaire.
Les études menées chez les animaux ont montré que le ceftobiprole/les métabolites passaient dans le lait à de faibles concentrations. On ne sait pas si le ceftobiprole est excrété dans le lait maternel humain, et le risque de diarrhée et dinfection fongique des muqueuses chez le nourrisson allaité ne peut être exclu. La possibilité dune sensibilisation doit être prise en considération. Il convient de décider de linterruption de lallaitement ou de larrêt/de la non-utilisation de Mabelio pendant lallaitement, en tenant compte du bénéfice de lallaitement pour lenfant et du bénéfice thérapeutique pour la mère.
Fertilité
Les effets du ceftobiprole médocaril sur la fertilité humaine nont pas été étudiés. Les études menées chez lanimal avec le ceftobiprole médocaril nont pas montré deffets nocifs sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude visant à évaluer les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, comme les étourdissements constituent un effet indésirable fréquent, il est déconseillé de conduire des véhicules et dutiliser des machines pendant le traitement par Mabelio.
Résumé du profil de tolérance
Dans les études cliniques thérapeutiques, 1 668 sujets ont reçu Mabelio. Dans ces essais, 1 239 sujets (696 sujets ayant une pneumonie communautaire et une pneumonie nosocomiale, et 543 sujets ayant des infections compliquées de la peau et des tissus mous, ICPTM) ont reçu 500 mg trois fois par jour, 389 sujets (ICPTM) ont reçu 500 mg deux fois par jour et 40 sujets (ICPTM) ont reçu 750 mg deux fois par jour.
Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez ≥ 3 % des patients traités par Mabelio ont été les nausées, vomissements, diarrhée, réactions au site de perfusion, hypersensibilité (y compris urticaire, rash prurigineux et hypersensibilité médicamenteuse) et dysgueusie.
Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus graves incluent la thrombocytopénie, lagranulocytose, lanaphylaxie, les colites à Clostridium difficile, les convulsions, lagitation (y compris anxiété, crises de panique et cauchemars) et linsuffisance rénale.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement et du suivi, à des fréquences correspondant à : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Classe de systèmes dorganes |
Fréquence |
Evénements indésirables |
Infections et infestations |
Fréquent |
Infection fongique (y compris infections fongiques vulvo-vaginales, buccales et cutanées) |
Peu fréquent |
Colites à Clostridium difficile** |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Peu fréquent |
Éosinophilie***, leucopénie, anémie, thrombocytose, thrombocytopénie |
Fréquence indéterminée |
Agranulocytose* |
|
Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Hypersensibilité (y compris urticaire, éruption prurigineuse et hypersensibilité médicamenteuse) |
Peu fréquent |
Anaphylaxie** |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Hyponatrémie |
Peu fréquent |
Hypokaliémie |
|
Affections psychiatriques |
Peu fréquent |
Insomnie, agitation (y compris anxiété, crises de panique et cauchemars) |
Affections du système nerveux |
Fréquent |
Dysgueusie, céphalée, étourdissements, somnolence*** |
Fréquence indéterminée |
Convulsions*,** |
|
Affections respiratoires ; thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Dyspnée, douleur pharyngo-laryngée***, asthme |
Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie |
Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Élévation des enzymes hépatiques (y compris ASAT, ALAT, LDH et phosphatase alcaline) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Rash (y compris éruption maculaire, papuleuse, maculo-papuleuse et généralisée), prurit |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Peu fréquent |
Spasmes musculaires*** |
Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Insuffisance rénale |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Fréquent |
Réactions au site de perfusion |
Peu fréquent |
dème périphérique |
|
Investigations |
Peu fréquent |
Élévation de la triglycéridémie, élévation de la créatinémie, élévation de la glycémie |
Fréquence indéterminée |
Test direct de Coombs positif (voir rubrique 4.4) |
|
* Daprès les cas rapportés après commercialisation. Comme ces réactions étaient des cas rapportés spontanément après commercialisation, il nest pas possible destimer de manière fiable leur fréquence, qui est donc classée comme indéterminée. ** Voir rubrique 4.4 *** Dans les études sur les ICPTM uniquement |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr
Aucune information nest disponible concernant le surdosage avec Mabelio chez lHomme. La dose totale la plus élevée administrée dans les essais de phase I était de 3 g (1 g toutes les 8 heures). Tout surdosage doit faire lobjet dun traitement symptomatique. Les concentrations plasmatiques de ceftobiprole peuvent être réduites par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres céphalosporines, code ATC : J01DI01
Mécanisme daction
Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à dimportantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espèces sensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Le ceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayant lhomologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lie également à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à la pénicilline), à PBP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et à PBP5 chez Enterococcus faecalis.
Mécanismes de résistance
Le ceftobiprole nest pas actif sur les souches dEnterobacteriaceae exprimant les β lactamases de classe A dAmbler, en particulier les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type TEM, SHV et CTX-M et les carbapénémases de type KPC, les β-lactamases de classe B et les β-lactamases de classe D dAmbler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases (OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant des niveaux dexpression de β lactamases de classe C dAmbler élevés.
Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimant les enzymes appartenant à la classe A dAmbler (p.ex., PSE-1), à la classe B dAmbler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D dAmbler (p.ex., OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutations dans les gènes de régulation menant à des niveaux dexpression déréprimés des β-lactamases de classe C dAmbler chromosomiques, ou à une surexpression de la pompe defflux Mex XY.
Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches dAcinetobacter spp. exprimant les enzymes appartenant à la classe A dAmbler (p.ex., VEB-1), à la classe B dAmbler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D dAmbler (p.ex., OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux dexpression déréprimés des β-lactamases de classe C dAmbler chromosomiques.
Concentrations critiques
Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par lEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivants :
|
Seuils de CMI (mg/l) |
|
Germes |
Sensible (≤ S) |
Résistant (R >) |
Staphylococcus aureus (y compris SARM) |
2 |
2 |
Streptococcus pneumoniae |
0,5 |
0,5 |
Enterobacteriaceae |
0,25 |
0,25 |
Pseudomonas aeruginosa |
IEa |
IEa |
Concentrations critiques non liées à lespèce b |
4 |
4 |
a « IE » : Preuves insuffisantes b Basées sur lobjectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif |
Relation PK/PD
Comme pour dautres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de lantibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de lefficacité du ceftobiprole.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
Lefficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes chez des patients présentant des PN (sans inclure la PAVM) et des PC, celles-ci étant sensibles in vitro au ceftobiprole:
Staphylococcus aureus (y compris SARM)
Streptococcus pneumoniae (y compris Streptococcus pneumoniae multi-résistant)
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Activité antibactérienne sur dautres bactéries pathogènes considérées pertinentes
Lefficacité clinique na pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, bien que des études in vitro suggèrent quelles devraient être sensibles au ceftobiprole en labsence de mécanisme de résistance acquis :
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles au ceftobiprole :
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
Burkholderia cepacia complex
Mycoplasma pneumoniae
Mycobactéries
Nocardia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Informations issues détudes cliniques
Pneumonies nosocomiales
Mabelio a démontré une efficacité dans une étude de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La non infériorité entre Mabelio et le groupe comparateur na pas pu être démontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant une pneumonie > 48 heures après linitiation dune ventilation mécanique). Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de 37,5 % dans le groupe Mabelio (20 patients sur 53) et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir également rubriques 4.1 et 4.4.
Population pédiatrique
LAgence Européenne des Médicaments a différé lobligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Mabelio dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la pneumonie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de Mabelio chez ladulte pour une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de deux heures, et pour plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusions de 2 heures, est présentée dans le tableau 1. Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour ladministration dune seule dose et de plusieurs doses.
Valeur moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de Mabelio chez ladulte
Paramètre |
Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes |
Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes |
Cmax (µg/ml) |
29,2 (5,52) |
33,0 (4,83) |
ASC (µg· h/ml) |
90,0 (12,4) |
102 (11,9) |
t 1/2 (heures) |
3,1 (0,3) |
3,3 (0,3) |
CL (ml/min) |
4,89 (0,69) |
4,98 (0,58) |
Distribution
Le ceftobiprole se lie faiblement aux protéines plasmatiques (16 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à létat déquilibre du ceftobiprole (18 litres) se rapproche du volume de liquide extracellulaire chez lHomme.
Métabolisme
La substance active de Mabelio est le ceftobiprole médocaril sodique qui est la prodrogue de la partie active du ceftobiprole. La transformation de la prodrogue ceftobiprole médocaril sodique en groupement actif ceftobiprole est rapide et est induite par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de la prodrogue sont négligeables et sont uniquement mesurables dans le plasma et les urines pendant la perfusion. Le métabolite résultant du clivage de la prodrogue est le diacétyl qui est un composé endogène humain.
Il a été observé une faible métabolisation du ceftobiprole en un métabolite à anneau ouvert, celui-ci étant microbiologiquement inactif. Lexposition systémique du métabolite à anneau ouvert était considérablement plus faible que celle pour le ceftobiprole, représentant environ 4 % de lexposition parente chez des sujets à fonction rénale normale.
Des études in vitro ont montré que le ceftobiprole était un inhibiteur des transporteurs hépatocytaires OATP1B1 et OATP1B3, mais quil nétait pas un inhibiteur du P-gp, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est potentiellement un faible substrat des transporteurs de cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2.
La liaison du ceftobiprole aux protéines est faible (16 %) et le ceftobiprole nest pas un inhibiteur ou un substrat de la P-gp. Le potentiel dinteractions du ceftobiprole avec dautres médicaments est faible puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative nest attendue (voir rubrique 4.5).
Comme le ceftobiprole ne fait pas lobjet dune sécrétion tubulaire et que seule une petite fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale nest attendue.
Elimination
Le ceftobiprole est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins, avec une demi-vie denviron 3 heures. Le mécanisme prédominant responsable de lélimination est la filtration glomérulaire, avec une partie de réabsorption active. Après ladministration dune seule dose chez lHomme, environ 89 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à anneau ouvert (5 %) et de ceftobiprole médocaril (< 1 %).
Linéarité/non linéarité
Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. La Cmax et lASC de Mabelio augmentent proportionnellement à la dose, entre 125 mg et 1 g. Les concentrations de substance active à létat déquilibre sont obtenues dès le premier jour dadministration ; aucune accumulation significative nintervient avec une administration toutes les 8 heures chez des sujets à fonction rénale normale.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Comme pour dautres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de lantibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de lefficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et les études cliniques.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Lestimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault à laide du poids corporel réel. Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé dutiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique (voir rubrique 4.4).
La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontaires sains et les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min). LASC du ceftobiprole était 2,5 et 3,3 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCl de 30 à < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Les ASC du ceftobiprole et du métabolite à anneau ouvert microbiologiquement inactif sont significativement plus élevées chez les patients en insuffisance rénale terminale qui nécessitent une hémodialyse, que chez les sujets sains. Dans une étude où six sujets en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une seule dose de 250 mg de Mabelio par perfusion intraveineuse, le ceftobiprole sest montré hémodialysable avec un rapport dextraction de 0,7 (voir rubrique 4.2).
Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
La clairance systémique du ceftobiprole (CLSS) était supérieure de 40 % chez les sujets ayant une ClCr > 150 ml/min, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Dans cette population, daprès les considérations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, lallongement de la durée de la perfusion est recommandé (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients ayant une insuffisance hépatique na pas été établie. Comme le ceftobiprole fait lobjet dun métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement sous forme inchangée dans les urines, la clairance de Mabelio ne devrait pas être affectée par linsuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques populationnelles ont montré que lâge en tant que paramètre indépendant na pas dinfluence sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Lajustement posologique nest pas jugé nécessaire chez les sujets âgés à fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).
Sexe
Lexposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (21 % pour la Cmax et 15 % pour lASC) ; toutefois, le % T > CMI était similaire chez les hommes et les femmes. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur le sexe ne sont pas jugés nécessaires.
Race
Les analyses pharmacocinétiques populationnelles (incluant des patients de type caucasien, de race noire et dautres groupes) et une étude pharmacocinétique dédiée menée chez des sujets japonais en bonne santé nont montré aucun effet de la race sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur la race ne sont pas jugés nécessaires.
Poids corporel
Une étude a été menée chez des sujets présentant une obésité morbide. Aucun ajustement posologique basé sur le poids corporel nest requis.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une toxicité rénale réversible dans les tubules distaux due à une précipitation du médicament métabolisé, a été observée avec des doses élevées uniquement chez de petits animaux, tels des rats et des marmousets, et après administration en bolus. Aucune toxicité rénale na été observée chez les animaux à des concentrations urinaires jusquà 12 fois plus élevées que celles observées à dose thérapeutique chez lHomme. Des convulsions ont été observées après ladministration dune seule dose et de plusieurs doses à raison dexpositions au moins 6 fois supérieures à lexposition humaine, daprès la Cmax.
Une irritation du site de perfusion entraînant la formation dun thrombus a été observée chez des petits animaux (rats et marmousets) mais pas chez les chiens. Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal réalisée chez des rats, la taille de la progéniture et la survie jusquà 4 jours en post-partum étaient réduites avec des doses materno-toxiques. La pertinence de tous ces résultats chez lHomme nest pas connue.
Hydroxyde de sodium
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments, à lexception des solutés mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé ni administré simultanément avec des solutions contenant du calcium (à lexception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables). Voir rubriques 4.2, 4.4 et 6.6.
Ce médicament ne doit pas être perfusé simultanément selon une administration en Y avec les agents
suivants :
Aciclovir sodique, sulfate damikacine, chlorhydrate damiodarone, amphotéricine B (colloïdale), gluconate de calcium, acétate de caspofungine, ciprofloxacine, bésylate de cisatracurium, diazépam, chlorhydrate de diltiazem, chlorhydrate de diphenhydramine, chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate de dopamine, ésoméprazole sodique, famotidine, filgrastim, sulfate de gentamicine, halopéridol lactate, chlorhydrate dhydromorphone, chlorhydrate dhydroxyzine, insuline humaine traditionnelle, insuline lispro, chlorhydrate de labétalol, lévofloxacine, chlorhydrate de lidocaïne, sulfate de magnésium, chlorhydrate de mépéridine, chlorhydrate de métoclopramide, chlorhydrate de midazolam, milrinone lactate, sulfate de morphine, chlorhydrate de moxifloxacine, chlorhydrate dondansétron, pantoprazole sodique, phosphates de potassium, chlorhydrate de prométhazine, chlorhydrate de rémifentanil, phosphates de sodium, sulfate de tobramycine.
Flacon de poudre
3 ans
Après reconstitution
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée (50 mg/ml) a été démontrée pendant 1 heure à 25 °C et jusquà 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
Après dilution
Les données de stabilité physico-chimique justifient les durées totales de reconstitution et de perfusion (2,67 mg/ml) mentionnées dans le tableau ci-dessous :
Durée totale de la reconstitution et de la perfusion (incluant une période de perfusion de 2 heures, voir rubrique 4.2)
Diluant de la solution pour perfusion |
Solutions pour perfusion conservées à 25 °C |
Solutions pour perfusion conservées entre 2°C et 8°C (réfrigérateur) A labri de la lumière |
|
|
A labri de la lumière |
PAS à labri de la lumière |
|
Solutions de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables |
24 heures |
8 heures |
96 heures |
Solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables |
12 heures |
8 heures |
96 heures |
Solution de Ringer lactate pour préparations injectables |
24 heures |
8 heures |
Ne pas réfrigérer |
Dun point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution nexclue le risque de contamination microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.
Les solutions reconstituées et pour perfusion ne doivent pas être congelées ou exposées à la lumière directe du soleil.
Si la solution pour perfusion est conservée au réfrigérateur, elle doit être équilibrée à température ambiante avant dêtre administrée. Il nest pas nécessaire de maintenir la solution pour perfusion à labri de la lumière pendant ladministration.
La solution pour perfusion doit être préparée et utilisée comme indiqué dans la rubrique 6.6.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans lemballage extérieur à labri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre transparent de type I de 20 ml munis dun bouchon en élastomère bromobutyle gris et dune capsule en aluminium pourvue dune bague amovible en plastique bleu.
Présentations : 10 flacons.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Chaque flacon est à usage unique.
Mabelio doit être reconstitué puis dilué avant la perfusion.
Étape 1. Reconstitution
Ajouter 10 ml deau stérile pour préparations injectables ou une solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables dans le flacon et agiter vigoureusement le flacon jusquà dissolution complète, ce qui peut parfois prendre jusquà 10 minutes. Le volume du concentré résultant est denviron 10,6 ml. Laisser la mousse se dissiper et inspecter visuellement la solution reconstituée pour vous assurer que le produit est en solution et de labsence de particules. Le concentré reconstitué contient 50 mg/ml de ceftobiprole et doit être dilué avant ladministration. Il est recommandé de diluer la solution reconstituée immédiatement. Cependant, si cela nest pas possible, la solution reconstituée peut être conservée à température ambiante pendant un maximum dune heure ou au réfrigérateur pendant un maximum de 24 heures.
Étape 2. Dilution
Préparation dune dose de Mabelio 500 mg de solution pour perfusion
Prélever 10 ml de la solution reconstituée dans le flacon et linjecter dans un récipient adapté (par ex., poches à perfusion en PVC ou PE, flacons en verre) contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables ou de solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables ou de solution de Ringer lactate pour préparations injectables. Retourner délicatement la solution pour perfusion 5 à 10 fois pour former une solution homogène. Eviter dagiter vigoureusement pour éviter la formation de mousse. Lintégralité de la poche à perfusion doit être perfusée pour administrer une dose de 500 mg de Mabelio.
Préparation dune dose de Mabelio 250 mg de solution pour perfusion pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère
Prélever 5 ml de la solution reconstituée dans le flacon et linjecter dans un récipient adapté (par ex., poches à perfusion en PVC ou PE, flacons en verre) contenant 125 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, ou de solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables ou de solution de Ringer lactate pour préparations injectables. Retourner délicatement la solution pour perfusion 5 à 10 fois pour former une solution homogène. Eviter dagiter vigoureusement pour éviter la formation de mousse. Lintégralité de la poche à perfusion doit être perfusée pour administrer une dose de 250 mg de Mabelio.
La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et jaunâtre. La solution pour perfusion doit faire lobjet dune inspection visuelle en vue de déceler déventuelles particules avant ladministration, et déliminer la solution sil y a présence de particules.
Des informations détaillées sur les délais de reconstitution, de dilution et de perfusion sont fournies dans la rubrique 6.3.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BASILEA MEDICAL LTD.
(C/O COX COSTELLO & HORNE LIMITED)
LANGWOOD HOUSE
63-81 HIGH STREET
RICKMANSWORTH
HERTFORDSHIRE WD3 1EQ
ROYAUME-UNI
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 277 316-6 ou 34009 277 316 6 2 : 10 flacon(s) en verre de 20 ml.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.