Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OESCLIM 25 microgrammes/24 heures (5 mg/11 cm2), dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol hémihydraté .......................................................................................................................... 5 mg

Pour un dispositif transdermique de 11 cm2.

Un dispositif transdermique libère 25 microgrammes d'estradiol hémihydraté par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées, dont les dernières règles datent d’au moins 6 mois (pour les ménopauses naturelles).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Appliquer OESCLIM deux fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le dispositif transdermique tous les 3 ou 4 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Ainsi, la posologie usuelle recommandée pour débuter le traitement est de un dispositif d'OESCLIM 25 microgrammes/24 heures deux fois par semaine.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels :

· si la dose choisie n'a pas corrigé les signes et symptômes de déficit estrogénique, un dosage plus fort doit être administré,

· l’apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, de rétention d’eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) ou d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.

OESCLIM 25 microgrammes /24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

· Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours.

Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par OESCLIM 25 microgrammes /24 h.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 jours par cycle pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

Si OESCLIM est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

Si OESCLIM est administré de façon continue (traitement continu séquentiel), il est recommandé de prendre le progestatif durant au moins 12 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose connue.

Mode d'administration

OESCLIM est un dispositif transdermique composé d'une matrice polymérique auto-adhésive contenant du 17β-estradiol, enduite sur un support mousse rectangulaire à angles arrondis. La face adhésive est recouverte d'un feuillet de protection transparent.

Une fois le feuillet de protection détaché, OESCLIM doit immédiatement être appliqué sur la fesse, le tronc ou le haut du bras ou de la cuisse à un endroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.

La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par des produits huileux ou gras.

L’estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

OESCLIM ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude, hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement d’OESCLIM 25 microgrammes/24 h, un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l'application d'un patch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées qu’OESCLIM 25 microgrammes/24h n’est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par OESCLIM 25 microgrammes/24 heures, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Allergie de contact

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir si l'exposition au produit responsable est maintenue.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d’un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l’augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée d’utilisation du THS.

Traitement par une association estro-progestative

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Cancer des ovaires

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. L’utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d’un THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique 4.8).

Des études y compris l’étude WHI ont montré que l’utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire, voire légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’un traitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha -1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d’un angio-œdème, notamment chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine), et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et progestatifs.

L'administration transcutanée évite l’effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

OESCLIM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OESCLIM 25 microgrammes/24 heures, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

OESCLIM n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

OESCLIM n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques et pharmacologiques, les événements indésirables suivants sont survenus chez plus de 10 % des patientes traitées par OESCLIM :

· Réaction au site d'application avec une incidence de 32 %, considérée comme sévère par seulement 4 % des patientes, modérée par 19 % et légère (rougeur ou démangeaisons) par 77 %.

· Symptômes d'hyperestrogénie incluant tension mammaire avec une incidence de 22 % (considérée comme légère chez 45 % des patientes, modérée chez 50 % et sévère chez 5 %) et métrorragies avec une incidence de 24,6 %.

Le tableau ci-après mentionne l'incidence de tous les effets indésirables observés pendant les essais cliniques avec OESCLIM.

Effets indésirables

Effets indésirables peu

Effets indésirables rares

Système

fréquents

fréquents

> 1/100; ≤ 1/10

> 1/1000; ≤ 1/100

> 1/10 000; ≤ 1/1000

Infections et infestations

Vaginite, candidose vaginale

Affection vulvo-vaginale, vulvo-vaginite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Tumeur bénigne mammaire, tumeur du col utérin, maladie polykystique des seins, tumeur de l'utérus

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Eosinophilie

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperlipémie, hypercholestérolémie

Affections psychiatriques

Labilité émotionnelle, nervosité, dépression,

Anxiété, irritabilité, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Céphalées

Migraine, somnolence, insomnie, paresthésie

Hyperkinésie, troubles du sommeil, étourdissements, vertige,

Affections oculaires

Anomalie visuelle, blépharite

Affections cardiaques

Hypertension artérielle

Palpitations

Affections vasculaires

Varices, vasodilatation

Phlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Laryngite, pharyngite, sinusite

Affections gastro-intestinales

Nausées, douleurs abdominales, gonflement abdominal

Flatulence, diarrhée

Vomissements, constipation, augmentation de l'appétit, affections rectales, gastrite

Affections hépatobiliaires

Douleurs biliaires, perturbation du bilan hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Eruption, acné, œdème de Quincke, dermatite fongique, mélanose

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Dorsalgies

Arthralgies, myalgies, ténosynovite

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Hyperplasie endométriale, leucorrhée, hypertrophie mammaire, dysménorrhée, ménorragie, développement de fibromes utérins

Trouble ovarien, douleurs pelviennes

Trouble de l'endomètre, galactorrhée, abcès mammaire, anomalies du cycle menstruel, hypertrophie utérine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème

Asthénie

Frissons, syndrome pseudo-grippal, douleurs, manque d’efficacité du dispositif

Investigations

Prise de poids

Risque de Cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study – Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.

Age (ans)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*

Risque Relatif #

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Associations estroprogestatives

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

# Risque relatif global. Le risque relatif n’est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque l’incidence de base du cancer du sein varie d’un pays à l’autre dans l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

*Issu des taux d’incidence de base dans les pays développés

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque Relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*

Associations estro-progestatives (CEE + MPA)#

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de Cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dans l’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1,0 (0,8 – 1,2)).

Risque de Cancer de l’ovaire

L’administration prolongée d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l’ovaire. Dans l’étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Associations estroprogestatives orale

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1.3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):

Pathologie de la vésicule biliaire.

Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage sont généralement: sensation de tension mammaire, gonflement abdomino-pelvien, anxiété, irritabilité. Ces symptômes disparaissent au retrait du dispositif transdermique ou lorsque la dose est réduite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ESTROGENES

(G: appareil génito-urinaire et hormones sexuelles).

Estrogène naturel par voie transdermique

Code ATC: G03CA03.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement pour toutes les doses administrées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La dose moyenne d'estradiol libérée par 24 heures est de 25 µg pour OESCLIM 25, de 37,5 µg pour OESCLIM 37,5, de 50 µµ pour OESCLIM 50, de 75 µg pour OESCLIM 75 et de 100 µg pour OESCLIM 100. Des concentrations sériques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes dès 4 heures après l'application du dispositif transdermique. Vingt-quatre heures environ après l'application d'un dispositif transdermique d'OESCLIM 25, 50 et 100, les concentrations sériques d'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 36, 59 et 99 pg/ml (coefficient de variation: 50 %).

La décroissance après le pic est lente et 72 heures (3 jours) après l'application d'OESCLIM 25, 50 et 100, les concentrations sériques d'estradiol sont en moyenne respectivement de 27, 38 et 58 pg/ml.

Toutefois, il convient de noter que des variations interindividuelles d'absorption peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée d'estradiol.

Après 3 semaines d'applications répétées, il n'a pas été mis en évidence d'accumulation du produit.

La concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeur de base huit heures après le retrait du dispositif transdermique.

Le rapport moyen E2/E1 (estradiol/estrone) lors de l'utilisation des dispositifs transdermiques d'estradiol est celui observé chez la femme avant la ménopause (voisin de 1).

L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique.

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates). Ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l'animal avec l'estradiol ont mis en évidence les effets estrogéniques attendus. Il n'existe pas de donnée pré clinique complémentaire qui soit pertinente pour le prescripteur.

Au cours d'études de tolérance cutanée chez le lapin, espèce particulièrement sensible, le dispositif transdermique s'est révélé légèrement irritant lors d'applications locales pendant une période variant entre 4 jours et 4 semaines. Aucun pouvoir sensibilisant n'a été observé après les applications locales chez le cobaye.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la matrice adhésive

Poly(éthylène-acétate de vinyle) (EVA) haute et basse viscosité, éthylcellulose, octyldodécanol, dipropylèneglycol.

Composition du film de protection

Mousse beige: poly(éthylène-acétate de vinyle).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet (papier/aluminium) contenant chacun 1 dispositif transdermique dans des boîtes de 1, 2, 4, 6, 8, 9, 18 ou 24 sachets.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ABBOTT PRODUCTS SAS

42 RUE ROUGET DE LISLE

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 338 108-9: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 1 sachet.

· 345 510-3: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 2 sachets.

· 338 109-5: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 4 sachets.

· 338 110-3: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 6 sachets.

· 338 112-6: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 8 sachets.

· 338 113-2: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 9 sachets.

· 345 512-6: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 18 sachets.

· 338 114-9: dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 24 sachets.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.