RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE SANDOZ 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olanzapine .......................................................................................................................................... 5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: 148,22 mg de lactose par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc, rond (8 mm de diamètre), portant une barre de cassure sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

L’olanzapine est indiquée pour le traitement de la schizophrénie.

L’olanzapine maintient efficacement l’amélioration clinique pendant le traitement d’entretien chez les patients qui ont initialement répondu au traitement.

L’olanzapine est indiquée pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Chez les patients dont l’épisode maniaque a répondu au traitement par l’olanzapine, cette dernière est indiquée pour la prévention des récidives de trouble bipolaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : La posologie initiale recommandée est de 10 mg/jour d’olanzapine.

Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg en une seule prise par jour en monothérapie ou de 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives de trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients qui ont reçu de l’olanzapine pour un épisode maniaque, poursuivre le traitement à la même dose pour prévenir la récidive. S’il survient un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif, il faut poursuivre le traitement par l’olanzapine (en optimisant la dose si nécessaire) et associer un médicament actif sur les troubles de l’humeur si la situation clinique l’exige.

Pendant le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques et lors de la prévention des récidives de maladie bipolaire, on peut ultérieurement ajuster la dose journalière en fonction de l’état clinique du patient, en allant de 5 à 20 mg/jour. Une augmentation au-delà de la dose initiale recommandée n’est conseillée qu’après une réévaluation clinique appropriée et doit généralement être réalisée à des intervalles d’au moins 24 heures. L’olanzapine peut être prise pendant ou en dehors des repas car son absorption n’est pas affectée par la prise d’aliments. Lors de l’arrêt du traitement, il faut réduire la dose progressivement.

Enfants et adolescents

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir aussi rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Sexe

Il n’est pas nécessaire d’ajuster systématiquement la dose et la fourchette des doses chez les femmes, comparativement aux hommes.

Fumeurs

Il n’est pas nécessaire d’ajuster systématiquement la dose et la fourchette des doses chez les non-fumeurs, comparativement aux fumeurs.

Quand il existe plus d’un facteur susceptible de ralentir le métabolisme (sexe féminin, âge avancé, non-fumeur), il faut envisager de réduire la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation de la dose sera faite avec précaution chez ces patients. (voir aussi rubrique 4.5 et rubrique 5.2.)

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un de ses excipients.

· Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5 versus 1.5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

De très rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par antipsychotiques, incluant OLANZAPINE SANDOZ, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par antipsychotiques, incluant OLANZAPINE SANDOZ, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.

Activité anticholinergique

Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausées ou vomissements ont été très rarement (<0,01%) rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec l’olanzapine (≥ 0.1 % et < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez des sujets âgés lors des essais cliniques avec l’olanzapine. Comme avec les autres antipsychotiques, il est recommandé de contrôler périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antispychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces évènements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose : Les comprimés pelliculés d’Olanzapine contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Interactions potentielles affectant l'olanzapine : Etant donné que l'olanzapine est métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les inducteurs ou inhibiteurs spécifiques de cette iso-enzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine

Induction de la CYP1A2 : Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition de la CYP1A2 : La fluvoxamine, un inhibiteur spécifique de la CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. L’augmentation moyenne de la Cmax de l’olanzapine après la prise de fluvoxamine a atteint 54% chez les femmes non-fumeuses et 77% chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine a été de respectivement 52% et de 108%. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur de la CYP1A2 comme, par exemple, la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur de la CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité : Le charbon activé provoque une réduction de 50 à 60% de la biodisponibilité de l’olanzapine orale et doit donc être pris au moins 2 heures avant ou après l’olanzapine.

La fluoxétine (un inhibiteur de la CYP2D6), des doses uniques d’antiacides (aluminium, magnésium) et la cimétidine n’affectent pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de l’olanzapine.

Effets possibles de l’olanzapine sur d’autres médicaments : L’olanzapine peut neutraliser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

In vitro, l’olanzapine n’inhibe pas les principales iso-enzymes du CYP450 (par exemple 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Aucune interaction particulière n’est donc attendue, comme le confirment des études menées in vivo qui n’ont pas montré d’inhibition du métabolisme des principes actifs suivants : antidépresseurs tricycliques (représentant essentiellement la voie de la CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n’a été constatée lors de l’utilisation concomitante d’olanzapine et de lithium ou de bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de sensations vertigineuses, les patients doivent être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et oedème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi:

Très fréquent (≥ 10 %),

Fréquent (≥ 1 %, < 10 %),

Peu fréquent (≥ 0,1 %, < 1 %),

Rare (≥ 0,01 %, < 0,1 %),

Très rare (< 0,01 %),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

² Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

³ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

⁴ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7mmol/l) a été très fréquente.

⁵ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.

⁶ Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

⁷ Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

⁸ Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale. Chez les patients souffrant de schizophrénie, les taux de prolactine moyens ont diminué sans interruption du traitement, alors que des augmentations moyennes ont été observées chez les patients avec d’autres diagnostiques. Les variations moyennes étaient modérées. Généralement, chez les patients traités avec l’olanzapine, les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, tension mammaire, galactorrhée chez les femmes et gynécomastie/tension mammaire chez les hommes) ont été peu fréquentes. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile chez les hommes et diminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemment observées.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Enfants et adolescents

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 %).

⁹ Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

¹⁰ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

¹¹ Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

¹² Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : la tachycardie, l’agitation/agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et les altérations de la conscience qui peuvent aller de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuellement syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies (<2% des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g d’olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêtasympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques : diazépines, oxazépines et thiazépines, code ATC : N05A H03

L’olanzapine est un médicament antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateur, doté d’un large profil d’action pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Lors des études précliniques, l’olanzapine a fait preuve d’une affinité pour divers récepteurs (Ki <100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, les récepteurs muscariniques cholinergiques m1-m5, les récepteurs alpha1 adrénergiques et récepteurs histaminiques H₁. Des études du comportement animal sous traitement par l’olanzapine montrent un effet antagoniste sur les récepteurs 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. In vitro, l’olanzapine a une plus forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT₂ que pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et sur des modèles in vivo elle a plus d’activité 5HT₂ que D₂. Des études électrophysiologiques prouvent que l’olanzapine réduit sélectivement la transmission au niveau des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), en n’ayant que peu d’effet sur les voies striées (A9) qui interviennent dans la fonction motrice.

L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné (test qui indique une activité antipsychotique) à des doses inférieures à celles qui induisent une catalepsie, signe d’effets indésirables moteurs. Contrairement à certains autres antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse dans un test «d’anxiolyse».

Dans une étude menée par tomographie par émission de positrons (PET) chez des volontaires sains après la prise d’une dose orale unique (10 mg), le taux d’occupation par l’olanzapine des récepteurs 5HT_2A a été plus élevé que le taux d’occupation des récepteurs dopaminergiques D₂. En outre, une étude d’imagerie menée chez des schizophrènes avec le procédé SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography, tomographie par émission monophotonique) a montré que, chez les patients sensibles à l’olanzapine, le taux d’occupation des récepteurs striés D₂ était plus faible que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, mais comparable à celui observé chez les patients sensibles à la clozapine.

Dans les deux essais contrôlés menés contre placebo et dans deux des trois essais contrôlés menés contre médicament actif chez plus de 2 900 schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante.

Lors d’une étude internationale comparative menée en double aveugle chez 1 481 patients souffrant de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs et de troubles apparentés s’accompagnant de symptômes dépressifs plus ou moins intenses (valeur moyenne initiale de 16,6 du score de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg), une analyse prospective secondaire des modifications du score de l’humeur entre l’examen initial et la fin de l’étude a prouvé une amélioration statistiquement significativement plus importante (P = 0,001) avec l’olanzapine (-6,0) qu’avec l’halopéridol (-3,1).

Chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l’olanzapine, utilisée pendant 3 semaines, a été plus efficace qu’un placebo et le valproate semi-sodique (divalproex) pour réduire les symptômes maniaques. Au bout de 6 et 12 semaines, l’efficacité de l’olanzapine était comparable à celle de l’halopéridol du point de vue de la proportion de patients en rémission symptomatique de manie et de dépression. Une étude du traitement concomitant par l’olanzapine et le lithium ou le valproate a montré que l’adjonction de 10 mg d’olanzapine au lithium ou au valproate administrés depuis au moins 2 semaines a induit, au bout de 6 semaines, une réduction plus importante des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo, évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non-infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, l’olanzapine est bien absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. La présence d’aliments n’affecte pas l’absorption. La biodisponibilité orale, comparativement à l’administration intraveineuse, n’a pas été étudiée.

L’olanzapine est métabolisée dans le foie, par des voies de conjugaison et d’oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les iso-enzymes CYP1A2 et CYP2D6 du système du cytochrome P450 interviennent dans la formation des métabolites N-déméthylé et 2-hydroxyméthylé ; chez l’animal, l’activité pharmacologique in vivo de ces deux métabolites est significativement moindre que celle de l’olanzapine. L’activité pharmacologique émane essentiellement de la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez les sujets sains varie suivant l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgés (65 ans et plus), la demi-vie d’élimination moyenne est plus longue que chez des sujets jeunes (51,8 contre 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 contre 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique observée chez les personnes âgées est comparable à celle constatée chez les personnes plus jeunes. Chez 44 schizophrènes âgés de plus de 65 ans, l’administration de 5 à 20 mg/jour n’a pas été associée à un profil d’effets indésirables particulier.

Chez les femmes, la demi-vie d’élimination moyenne est un peu plus longue que chez les hommes (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance est moindre (18,9 contre 27,3 l/heures). Cependant, le profil de tolérance de l’olanzapine (5-20 mg) s’est avéré comparable chez les sujets féminins (n = 467) et masculins (n = 869).

On n’a pas constaté de différence significative entre des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min) et des sujets en bonne santé, du point de vue de la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures) ou de la clairance (21,2 contre 25,0 l/heures). Une étude de bilan de masse montre qu’environ 57 % de l’olanzapine radiomarquée apparaissent dans l’urine, principalement sous forme métabolisée.

Chez les fumeurs présentant un léger dysfonctionnement hépatique, la demi-vie d’élimination moyenne est allongée (39,3 heures) et la clairance est réduite (18,0 l/heure) de même que chez les sujets sains non-fumeurs (48,8 heures et 14,1 l/heure, respectivement).

Chez les non-fumeurs des deux sexes, la demi-vie d’élimination moyenne est plus longue que chez les fumeurs (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 contre 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus basse chez les personnes âgées que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Cependant, l’ampleur de l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible comparativement à la variabilité interindividuelle globale.

Une étude portant sur des sujets blancs, japonais et chinois n’a pas montré de différences entre ces trois populations sur le plan des paramètres pharmacocinétiques.

Le taux de liaison de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 % pour des concentrations allant d’environ 7 à environ 1 000 ng/ml. L’olanzapine est essentiellement liée à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Chez les rongeurs, les signes de toxicité après administration orale sont les signes caractéristiques des neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation et diminution de la prise de poids. Les doses létales médianes ont été d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rat). Des chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans mortalité. Les signes cliniques étaient les suivants: sédation, ataxie, tremblements, accélération de la fréquence cardiaque, difficultés respiratoires, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont induit une prostration et les doses plus fortes un état de semi-conscience.

Toxicité de doses répétées

Les études menées pendant des durées allant jusqu'à 3 mois chez la souris et un an chez le rat et le chien ont essentiellement montré une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des anomalies hématologiques périphériques. Les animaux ont développé une tolérance vis-à-vis de l'effet dépresseur sur le SNC. Les doses élevées ont induit une diminution des paramètres de la croissance. Les effets réversibles traduisant une augmentation du taux de prolactine chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été constatés dans toutes les espèces, notamment des réductions dose-dépendantes des leucocytes circulants chez la souris et des réductions non-spécifiques des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été observé. Une neutropénie, une thrombopénie ou une anémie réversibles sont apparues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/jour (l'exposition totale à l'olanzapine [aire sous la courbe -ASC] étant 12 à 15 fois supérieure à l'exposition humaine après l'administration d'une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, on n'a pas observé d'effets néfastes sur les précurseurs cellulaires ou cellules prolifératives de la moelle osseuse.

Toxicité sur la reproduction

L'olanzapine n'a pas d'effet tératogène. La sédation a affecté les capacités d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés à la dose de 1,1 mg/kg (3 fois la dose humaine maximale) et les paramètres de la reproduction ont été influencés chez les rats recevant 3 mg/kg (9 fois la dose humaine maximale). Dans les portées issues de rats traités par l'olanzapine, on a observé un ralentissement du développement fœtal et des diminutions transitoires de l'activité des petits.

Mutagénicité

Une batterie complète de tests standard, comprenant des tests de mutation bactérienne et des tests effectués in vitro et in vivo sur des mammifères, montre que l'olanzapine n'est ni mutagène ni clastogène.

Cancérogénicité

A la lumière des résultats des études menées chez la souris et le rat, il a été conclut que l'olanzapine n'a pas de potentiel cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé: alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E 171), talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du flacon (HDPE): 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 70, 98, 100 ou 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Flacons en polyéthylène de haute densité (PEHD) de 50, 100, 250 ou 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 386 386-5 ou 34009 386 386 5 3: 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 387-1 ou 34009 386 387 1 4: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 388-8 ou 34009 386 388 8 2: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 389-4 ou 34009 386 389 4 3: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 390-2 ou 34009 386 390 2 5: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 391-9 ou 34009 386 391 9 3: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 392-5 ou 34009 386 392 5 4: 35 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 393-1 ou 34009 386 393 1 5: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 394-8 ou 34009 386 394 8 3: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 395-4 ou 34009 386 395 4 4: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 396-0 ou 34009 386 396 0 5: 70 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 397-7 ou 34009 386 397 7 3: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 398-3 ou 34009 386 398 3 4: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 573 003-9 ou 34009 573 003 9 5: 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 386 400-8 ou 34009 386 400 8 3: Flacons en PEHD de 50 comprimés pelliculés.

· 386 401-4 ou 34009 386 401 4 4: Flacons en PEHD de 100 comprimés pelliculés.

· 573 004-5 ou 34009 573 004 5 6: Flacons en PEHD de 500 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.