RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/02/2015
GADOVIST 1,0 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution injectable contient 604,72 mg de gadobutrol (correspondant à 1,0 mmol de gadobutrol contenant 157,25 mg de gadolinium).
1 seringue préremplie contenant 5,0 mL de solution contient 3023,6 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie contenant 7,5 mL de solution contient 4535,4 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie contenant 10 mL de solution contient 6047,2 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie contenant 15 mL de solution contient 9070,8 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie contenant 20 mL de solution contient 12094,4 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie pour injecteur automatique contenant 15 mL de solution contient 9070,8 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie pour injecteur automatique contenant 20 mL de solution contient 12094,4 mg de gadobutrol.
1 seringue préremplie pour injecteur automatique contenant 30 mL de solution contient 18141,6 mg de gadobutrol.
Excipient à effet notoire : 1 mL de solution injectable contient 0,00056 mmol (correspondant à 0,013 mg) de sodium (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable en seringue préremplie/seringue préremplie pour injecteur automatique.
Solution limpide, incolore à jaune pâle.
Propriétés physico-chimiques :
Osmolalité à 37 °C : 1603 mOsm/kg H2O
Viscosité à 37 °C : 4,96 mPa.s
4.1. Indications thérapeutiques
· Rehaussement du contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) des territoires crâniens et rachidiens.
· Rehaussement du contraste en IRM du foie ou des reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées, afin de classer ces lésions comme bénignes ou malignes.
· Rehaussement du contraste en Angiographie par Résonance Magnétique (ARM).
GADOVIST peut également être utilisé pour lImagerie par Résonance Magnétique des pathologies du corps entier.
Il facilite la visualisation des structures ou des lésions anormales et aide à la différenciation entre les tissus sains et pathologiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Mode dadministration
Ce médicament est administré exclusivement par voie intraveineuse.
La dose nécessaire est administrée en bolus par voie intraveineuse. Lexamen IRM avec rehaussement du contraste peut débuter immédiatement après linjection (dans un délai dépendant des séquences dIRM utilisées et du protocole dexamen).
Le rehaussement optimal du signal est observé pendant le premier passage artériel en ARM et dans les 15 minutes suivant linjection de GADOVIST pour les indications du SNC (ce délai dépendant du type de lésion ou de tissu).
Les séquences pondérées en T1 sont particulièrement adaptées aux examens avec injection dun produit de contraste gadoliné.
Le patient doit être, si possible, allongé lors de linjection intravasculaire du produit de contraste et doit être surveillé pendant au moins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets indésirables survenant au cours de cette période (voir rubrique 4.4).
Instructions dutilisation :
Ce produit nest destiné quà un usage unique.
La solution doit être contrôlée visuellement juste avant utilisation.
GADOVIST ne doit pas être utilisé en cas de changement important de coloration, de présence de particules ou demballage défectueux.
Seringues préremplies
La seringue préremplie doit être sortie de son emballage et préparée pour linjection juste avant son administration.
Lopercule de protection doit être retiré de la seringue préremplie juste avant utilisation.
Seringues préremplies pour injecteur automatique
Ladministration de produit de contraste doit être réalisée par du personnel qualifié disposant dun équipement et de procédures adaptés.
Toutes les injections de produit de contraste doivent être réalisées en utilisant une technique stérile.
Le produit de contraste doit être administré au moyen dun injecteur de type Spectris MEDRAD en respectant les instructions du fabricant.
Posologie
Adultes
Indications dans le SNC :
La dose recommandée chez ladulte est de 0,1 mmol/kg de masse corporelle, ce qui équivaut à 0,1 mL/kg de la solution à 1,0 M.
En cas de forte suspicion clinique dune lésion non confirmée à lIRM ou si des informations plus précises peuvent modifier la prise en charge thérapeutique du patient, une seconde injection pouvant aller jusquà 0,2 mL/kg au maximum peut être effectuée dans les 30 minutes suivant la première injection.
IRM du corps entier (à lexception de lAngiographie par Résonance Magnétique) :
De manière générale, ladministration de 0,1 mL de GADOVIST par kg de masse corporelle est suffisante pour apporter une réponse à la question clinique.
Angiographie par Résonance Magnétique :
Image d'un seul champ d'acquisition: 7,5 mL pour un patient de moins de 75 kg ; 10 mL pour un patient de 75 kg et plus (équivalent à 0,1 - 0,15 mmol/kg).
Image de plusieurs champs dacquisition: 15 mL pour un patient de moins de 75 kg ; 20 mL pour un patient de 75 kg ou plus (équivalent à 0,2 - 0,3 mmol/kg).
Populations particulières
Insuffisants rénaux
GADOVIST ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et aux patients en période périopératoire de transplantation hépatique quaprès une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique 4.4). Sil est nécessaire dadministrer GADOVIST, la dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg de masse corporelle. Ne pas administrer plus dune dose au cours de lexamen IRM. En raison du manque dinformation sur les administrations répétées, les injections de GADOVIST ne doivent pas être réitérées sauf si lintervalle entre les injections est dau moins 7 jours.
Population pédiatrique
Pour les enfants âgés de 2 ans et plus et pour les adolescents, la dose recommandée est de 0,1 mmol de GADOVIST par kg de masse corporelle (équivalent à 0,1 mL de GADOVIST par kg de masse corporelle) pour toutes les indications (voir rubrique 4.1).
Lutilisation de GADOVIST nest pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de données insuffisantes, sur la sécurité et lefficacité du produit dans cette population.
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
Aucune adaptation posologique nest nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les mesures de sécurité habituelles en IRM, en particulier léviction de tout matériel ferromagnétique sappliquent à lemploi de GADOVIST.
Réactions dhypersensibilité
Comme pour les autres agents de contraste administrés par voie intraveineuse, lutilisation de GADOVIST peut saccompagner de réactions anaphylactoïdes/dhypersensibilité ou dautres réactions idiosyncrasiques, se traduisant par des manifestations cardiovasculaires, respiratoires ou cutanées, potentiellement sévères, allant même jusquau choc.
En général, les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires sont plus susceptibles que les autres de présenter une évolution grave ou fatale lors dune réaction dhypersensibilité sévère.
Le risque de développer des réactions dhypersensibilité peut être augmenté en cas :
· de précédente réaction aux produits de contraste,
· dantécédents dasthme bronchique,
· dantécédents de troubles allergiques.
Chez les patients présentant un terrain allergique, la décision dutiliser GADOVIST ne doit être prise quaprès une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfice/risque.
La plupart de ces réactions surviennent dans la demi-heure suivant ladministration. Aussi, il est recommandé de garder le patient en observation après examen.
Il est impératif davoir à disposition le traitement médicamenteux nécessaire à la prise en charge de réactions dhypersensibilité; il faut également être prêt pour la mise en place immédiate de mesures durgence (voir rubrique 4.2).
Des réactions retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont été rarement observées (voir rubrique 4.8).
Insuffisance rénale
Avant ladministration de GADOVIST, il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altération de la fonction rénale.
Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier dune transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car lincidence de linsuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe.
Etant donné quil est possible que des cas de FSN surviennent avec GADOVIST, ce produit ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoire dune transplantation hépatique quaprès une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est indispensable et ne peut être obtenu par dautres moyens que lIRM avec injection de gadolinium.
La réalisation dune hémodialyse peu de temps après ladministration de GADOVIST pourrait faciliter lélimination de ce produit de lorganisme. Il nest pas établi que linstauration dune hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.
Sujets âgés
Lélimination rénale de gadobutrol pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.
Troubles épileptiques
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des précautions particulières s'imposent en cas de seuil épileptogène bas.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (calculé pour une dose moyenne administrée à une personne de 70 kg) cest-à-dire quil est « pratiquement sans sel ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude dinteraction na été réalisée.
Grossesse
Il nexiste pas de données sur lutilisation du gadobutrol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voir rubrique 5.3).
GADOVIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite ladministration de gadobutrol.
Allaitement
Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux doses cliniques, aucun effet nest attendu chez le nourrisson allaité en raison de la faible quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider sil faut poursuivre lallaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant ladministration de GADOVIST.
Fertilité
Les études réalisées chez lanimal nindiquent pas deffet sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (³ 0,5 %) chez les patients recevant GADOVIST sont : céphalées, nausées et étourdissements.
Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant GADOVIST sont : arrêt cardiaque et réactions anaphylactoïdes sévères (incluant arrêt respiratoire et choc anaphylactique).
Des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à quelques jours après ladministration) ont été rarement observées (voir rubrique 4.4).
La plupart des effets indésirables ont été dintensité légère à modérée.
Les effets indésirables observés sous GADOVIST sont représentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés selon la classification par système-organe (MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire une certaine réaction et ses synonymes ainsi que les conditions qui y sont associées.
Les effets indésirables du médicament issus des données des essais cliniques sont classés en fonction de leur fréquence.
Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ³ 1/1000 à < 1/100 ; rare : ³1/10000 à <1/1000. Les effets indésirables du médicament identifiés uniquement en période post-commercialisation, pour lesquels la fréquence na pas pu être évaluée, sont listés sous la fréquence « indéterminée ».
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables issus des données des essais cliniques ou rapportés en période post-commercialisation chez les patients traités par GADOVIST
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Fréquence |
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Classe de systèmes dorganes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Indéterminée |
Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité / réaction anaphylactoïde* # (p.ex. choc anaphylactoïde§*, collapsus circulatoire§*, arrêt respiratoire§*, dème pulmonaire§*, bronchospasme§, cyanose§, gonflement oropharyngé§*, dème laryngé§, hypotension*, augmentation de la pression artérielle§, douleur dans la poitrine§, urticaire, dème facial, angio-oedème§, conjonctivite§, dème palpébral, bouffées de chaleur, hyperhidrose§, toux§, éternuements§, sensation de chaleur§, pâleur§) |
dème |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
Étourdissements, dysgueusie, paresthésie |
Perte de conscience*, convulsions parosmie |
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Affections cardiaques |
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Tachycardie, palpitations |
Arrêt cardiaque* |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée* |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées |
Vomissements |
Bouche sèche |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Erythème, prurit (dont prurit généralisé), éruptions cutanées (dont éruption généralisée, maculaire, papuleuse, rash pruritique) |
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Fibrose Systémique Néphrogénique (FSN) |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
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Réaction au point dinjection0, sensation de chaleur |
Malaise, sensation de froid |
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* Des cas ayant mis en jeu le pronostic vital et/ ou mortels ont été rapportés pour cet effet indésirable.
# Aucun des effets indésirables listés individuellement sous litem « Hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes » na été identifié, lors des études cliniques, à une fréquence de survenue supérieure à « rare » (excepté lurticaire)
§ Hypersensibilité / réactions anaphylactoïdes identifiées uniquement en période post-commercialisation (fréquence indéterminée)
0 Réactions au point dinjection (différents types) incluant les manifestations suivantes : extravasation au point dinjection, brûlure au point dinjection, sensation de froid au point dinjection, sensation de chaleur au point dinjection, érythème ou éruption cutanée au point dinjection, douleur au point dinjection, hématome au point dinjection.
Les réactions dhypersensibilité sont plus fréquentes chez les patients présentant un terrain allergique.
Des cas isolés de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés avec GADOVIST (voir rubrique 4.4).
Des fluctuations des paramètres de la fonction rénale, y compris une augmentation de la créatinine sérique ont été observées après l'administration de GADOVIST.
Population pédiatrique
Sur la B.II.d).2. a) Minor changes to an approved test procedure
change in reference standard Oxaliplatin impurity B, and the differences in preparation of the test solutions.base dune étude de Phase I/III, à dose unique, chez 140 enfants (voir rubrique 5.1), il a été montré que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chez lenfant âgé de 2 ans et plus est comparable au profil deffets indésirables établi chez ladulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via lAgence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.
Aucun signe dintoxication par surdosage na été rapporté à ce jour en clinique.
En cas de surdosage accidentel, une surveillance cardiovasculaire (incluant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés à titre de précaution.
En cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisance rénale, GADOVIST peut être éliminé par hémodialyse. Après 3 séances dhémodialyse, environ 98 % de lagent de contraste est éliminé du corps. Toutefois, il nest pas démontré que lhémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Produit de contraste paramagnétique.
Code ATC : V08C A09
Mécanisme daction
Leffet de rehaussement du contraste est dû au gadobutrol, un complexe non ionique associant du gadolinium (III) et un ligand macrocyclique, lacide dihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétraazacyclododécane-triacétique (butrol).
Effets pharmacodynamiques
Aux doses utilisées en clinique, le gadobutrol entraîne un raccourcissement des temps de relaxation des protons dans leau tissulaire. A 0,47 T (20 MHz), pH 7 et 40 °C, leffet paramagnétique (relaxivité), déterminé par leffet du produit sur le temps de relaxation longitudinale des protons (T1) mesuré dans le plasma, est denviron 5,6 L.mmol-1.sec-1 et le temps de relaxation spin - spin (T2) est denviron 6,5 L.mmol-1.sec-1. Dans un intervalle allant de 0,47 à 2,0 Tesla, la relaxivité ne dépend que légèrement de lintensité du champ magnétique.
Comme le gadobutrol ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique intacte, il ne saccumule pas dans le tissu cérébral sain ni dans les lésions ne saccompagnant pas dune lésion de la barrière hémato-encéphalique. Quand les concentrations tissulaires locales de gadobutrol sont élevées, leffet sur le T2 aboutit à une atténuation de lintensité du signal.
Efficacité clinique
Dans une étude pivot de phase III sur le foie la sensibilité moyenne combinée pré et post contraste en IRM, pour les patients traités par GADOVIST, a été de 79 % et la spécificité a été de 81 % pour la détection des lésions et la classification des lésions hépatiques malignes suspectes (analyse basée sur les patients).
Dans une étude pivot de phase III sur le rein, la sensibilité moyenne a été de 91 % (analyse par patients) et de 85 % (analyse par lésions) pour la classification des lésions rénales malignes ou bénignes. La spécificité moyenne a été de 52 % dans lanalyse basée sur les patients et de 82 % dans lanalyse basée sur les lésions.
Laugmentation de la sensibilité de lIRM sans contraste à lIRM combinée pré et post contraste, pour les patients traités par GADOVIST, a été de 33 % dans létude sur le foie (analyse basée sur les patients) et 18 % dans létude sur le rein (analyse basée sur les patients et analyse basée sur les lésions). Laugmentation de la spécificité de lIRM sans contraste à lIRM combinée pré et post contraste, a été de 9 % dans létude sur le foie (analyse basée sur les patients) alors quil ny a pas eu daugmentation de la spécificité dans létude sur le rein (analyse par patients et analyse par lésions).
Lensemble des résultats sont des résultats moyens obtenus par lecture en aveugle lors détudes cliniques.
Lors dune étude conçue sous la forme dune comparaison intra-individuelle croisée, et menée chez 132 patients, GADOVIST a été comparé au gadotérate de méglumine (tous deux administrés à 0,1 mmol/kg) dans le rehaussement du contraste de tumeurs cérébrales.
Le critère principal dévaluation était la préférence générale (valeur médiane des lectures en aveugle) pour les images réalisées soit avec GADOVIST, soit avec le gadotérate de méglumine. Pour ce critère, la supériorité de GADOVIST a été démontrée (p = 0,0004). Plus particulièrement, la préférence a été donnée à GADOVIST chez 42 patients (32 %), alors quelle a été généralement donnée pour le gadotérate de méglumine chez 16 patients (12 %). Chez 74 patients (56 %), aucune préférence na été donnée entre lun ou lautre des produits de contraste.
En ce qui concerne les critères secondaires dévaluation, le rapport lésion-cerveau a été statistiquement significatif en faveur de GADOVIST (p < 0,0003). Le taux de rehaussement des lésions a été plus important avec le GADOVIST quavec le gadotérate de méglumine, avec une différence statistiquement significative chez le lecteur en aveugle (p < 0,0003).
Le rapport contraste/bruit a montré une valeur moyenne supérieure pour GADOVIST (129) comparé au gadotérate de méglumine (98), avec une différence statistiquement non significative.
Population pédiatrique
Une étude de phase I/III, à dose unique, menée chez 140 enfants (âgés de 2 à 17 ans) pour lesquels une IRM du système nerveux central, du foie et des reins ou une ARM était prévue, a été effectuée. Lefficacité du diagnostic et lamélioration de la confiance du diagnostic ont été démontrées pour tous les paramètres évalués dans cette étude et il ny avait pas de différence entre les groupes dâge. GADOVIST a été bien toléré dans cette étude avec un profil de sécurité du gadobutrol identique à celui chez ladulte.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le gadobutrol injecté par voie intraveineuse se distribue rapidement dans le compartiment extracellulaire. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Chez lhomme, les paramètres pharmacocinétiques du gadobutrol sont proportionnels à la dose. Après des doses de gadobutrol jusquà 0,4 mmol/kg de masse corporelle, la concentration plasmatique diminue de manière bi-phasique. Les concentrations plasmatiques moyennes de gadobutrol mesurées 2 et 60 minutes après linjection dune dose de 0,1 mmol/kg ont été respectivement de 0,59 mmol/L et 0,3 mmol/L.
Biotransformation
Aucun métabolite nest détecté dans le plasma ni dans les urines.
Elimination
Plus de 50 % de la dose est éliminé dans les urines en lespace de 2 heures et plus de 90 % en lespace de 12 heures, avec une demi-vie terminale moyenne de 1,8 heures (entre 1,3 et 2,1 heures), correspondant à la vitesse délimination rénale. A la dose de 0,1 mmol de gadobutrol par kg, 100,3 ± 2,6 % de la dose (en moyenne) sont excrétés dans les 72 heures suivant ladministration. Chez les sujets sains, la clairance rénale du gadobutrol est de 1,1 à 1,7 mL.min-1.kg-1, cest-à-dire comparable à la clairance rénale de linuline, ce qui indique que le gadobutrol est essentiellement éliminé par filtration glomérulaire. Lexcrétion fécale représente moins de 0,1 % de la dose.
Caractéristiques des populations de patients spécifiques
Population pédiatrique
Une étude de phase I/III, à dose unique, menée chez 140 enfants (âgés de 2 à 17 ans) pour lesquels une IRM du système nerveux central, du foie et des reins ou une angiographie était prévue, a été effectuée.
Létude a démontré que le profil pharmacocinétique global du gadobutrol chez les enfants de plus de 2 ans est similaire à celui observé chez ladulte.
Les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance totale (CLtot), laire sous la courbe (AUC) et le volume de distribution (V) ont augmenté avec la masse corporelle. Ni lâge, ni le sexe nont montré deffet additionnel indépendant sur la pharmacocinétique. La quantité de gadobutrol excrétée dans lurine dans les 6 heures suivant linjection était de 98,7 % (en moyenne) de la dose administrée, confirmant ainsi lexcrétion rénale rapide du gadobutrol même chez la population pédiatrique.
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à lâge, chez des volontaires âgés sains (âgés de 65 ans ou plus), lexposition systémique a été augmentée denviron 33 % (chez lhomme) et 54 % (chez la femme) et la demi-vie terminale denviron 33 % (chez lhomme) et 58 % (chez la femme). La clairance plasmatique est réduite denviron 25 % (chez lhomme) et de 35 % (chez la femme), respectivement. Lélimination dans les urines de la dose administrée a été complète chez tous les volontaires après 24 heures et il ny avait aucune différence entre les volontaires sains âgés et non âgés.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints dinsuffisance rénale, la demi-vie sérique de gadobutrol est prolongée en raison de la filtration glomérulaire réduite. La demi-vie terminale moyenne a été prolongée à 5,8 heures chez les patients en insuffisance rénale modérée (30 < CLCR < 80 mL/min) et prolongée à 17,6 heures chez les patients en insuffisance rénale sévère non dialysés (CLCR < 30 mL/min). La clairance sérique moyenne a été réduite à 0,49 mL/min/kg chez les patients atteints dune insuffisance rénale légère à modérée (30 < CLCR < 80 mL/min) et à 0,16 mL/min/kg chez les patients insuffisants sévères non dialysés (CLCR < 30 mL/min). Lélimination complète dans les urines a été observée chez les patients atteints dune insuffisance légère à modérée dans les 72 heures. Chez les patients en insuffisance rénale sévère environ 80 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines dans les 5 jours (voir également rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients sous dialyse, le gadobutrol a été presque entièrement éliminé après la troisième dialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études animales de toxicité sur la reproduction à doses intraveineuses réitérées ont révélé un retard de développement embryonnaire chez le rat et le lapin et une augmentation de la mortalité embryonnaire chez le rat, le lapin et le singe à des doses allant de 8 à 16 fois (en fonction de la surface du corps) ou de 25 à 50 fois (en fonction du poids) au-delà de la dose à visée diagnostique chez lhomme. On ignore si ces effets peuvent également se produire après linjection dune dose unique.
Le gadobutrol radiomarqué administré par voie intraveineuse à des rates en période d'allaitement a été transmis aux nouveau-nés par le lait à une dose ne dépassant pas 0,1 % de la dose injectée.
Chez le rat, labsorption après administration orale sest avérée être très faible et elle atteint environ 5 % en fonction de la dose excrétée dans les urines.
Les études pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire ont montré, selon la dose administrée, une augmentation transitoire de la pression artérielle et de la contractilité du myocarde. Ces effets nont pas été observés chez lhomme.
Trométamol
Acide chlorhydrique 1N (ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables.
3 ans (seringue préremplie pour injecteur automatique).
Durée de conservation après la première ouverture du récipient :
Il faut jeter toute solution injectable qui na pas été utilisée lors dun examen. La stabilité physico-chimique et microbiologique du produit après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 20-25°C. Toutefois, dun point de vue microbiologique, il est préférable dutiliser le produit immédiatement. Sil nest pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation jusquà lutilisation sont de la seule responsabilité de lutilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Les conditions de conservation du médicament après première ouverture sont décrites dans la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Une seringue préremplie de 17 mL (verre de type I) avec un bouchon de piston (élastomère chlorobutylé) et un opercule de protection (élastomère chlorobutylé) contient 15 mL de solution injectable.
Une seringue préremplie de 20 mL (verre de type I) avec un bouchon de piston (élastomère chlorobutylé) et un opercule de protection (élastomère chlorobutylé) contient 20 mL de solution injectable.
Une seringue préremplie pour injecteur automatique de 65 mL (polymère cyclo-oléfine) avec un bouchon de piston (polyisoprène, type I, siliconé avec de lhuile de silicone), un opercule de protection (caoutchouc chlorobutylé), un corps dur (polycarbonate), un capuchon de protection (polypropylène) et un écrou mobile (polycarbonate) contient 15, 20 ou 30 mL de solution injectable.
Conditionnements de :
1 et 5 seringues préremplies.
1 et 5 seringues préremplies pour injecteur automatique.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout produit de contraste restant après un examen doit être éliminé.
Tout médicament inutilisé ainsi que tout déchet devra être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Létiquette détachable de traçabilité placée sur les seringues préremplies/seringues préremplies pour injecteur automatique doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre un suivi précis du produit de contraste à base de gadolinium utilisé. La dose administrée doit également être enregistrée.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
220 avenue de la recherche
59120 LOOS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 370 141-8 : 5 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 1.
· 567 175-6 : 5 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 5.
· 370 142-4 : 7,5 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 1.
· 567 176-2 : 7,5 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 5.
· 360 802-1 : 10 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 1.
· 564 570-1 : 10 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 5.
· 360 803-8 : 15 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 1.
· 564 571-8 : 15 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 5.
· 360 804-4 : 20 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 1.
· 564 572-4 : 20 mL en seringue préremplie (verre) ; boîte de 5.
· 393 130-2 ou 34009 393 130 2 3 : 15 mL en seringue préremplie pour injecteur automatique ; boîte de 1.
· 574 796-2 ou 34009 574 796 2 6 : 15 mL en seringue préremplie pour injecteur automatique ; boîte de 5.
· 393 131-9 ou 34009 393 131 9 1 : 20 mL en seringue préremplie pour injecteur automatique ; boîte de 1.
· 574 797-9 ou 34009 574 797 9 4 : 20 mL en seringue préremplie pour injecteur automatique ; boîte de 5.
· 393 132-5 ou 34009 393 132 5 2 : 30 mL en seringue préremplie pour injecteur automatique ; boîte de 1.
· 574 798-5 ou 34009 574 798 5 5 : 30 mL en seringue préremplie pour injecteur automatique ; boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.