L’hypertension artérielle touche une personne sur 2 et les besoins thérapeutiques restent criants : plus de 30% des malades restent difficiles à traiter et près de 50% d’entre eux ne sont pas aux objectifs, en dépit d’un traitement associant parfois 3 molécules.

L’obésité, la sensibilité au sel, certaines ethnies… ont des hypertensions qui restent mal contrôlées en raison de variations des processus métaboliques impliqués dans l’apparition de la maladie : les voies impliquées dans leur hypertension ne sont pas les mêmes que dans les autres populations (par exemple, activité rénine basse), ce qui compromet l’efficacité des stratégies thérapeutiques actuelles.

Une nouvelle cible dans le cerveau

Il existe un autre système rénine angiotensine que celui que l’on connait et il est, lui, situé uniquement dans le cerveau. Une de ses fractions, l’angiotensine III, est l’un des peptides les plus puissant du tonus artériel contrôlé par le cerveau. Ce peptide contribue à augmenter la pression artérielle par trois mécanismes différents : augmentation de la concentration de vasopressine, augmentation de l'activité des neurones sympathiques associée à une vasoconstriction des vaisseaux, et inhibition baroréflexe.

Un inhibiteur des aminopeptidases A

Le firibastat est le « premier inhibiteur des aminopeptidases-A cérébrales », et il inaugure la classe des BAPAI (« Brain AminoPeptidase A Inhibition ») avec un mécanisme d'action original dans l'hypertension artérielle.

Ce qui est, en effet, intéressant par rapport aux autres anti-hypertenseurs actuels, c’est que le firibastat agit uniquement sur le cerveau et non sur les organes périphériques. On peut donc envisager de nouvelles possibilités d’association thérapeutiques.

Le firibastat est une petite molécule qui est administrée par voie orale sous forme de pro-drogue et est donc capable de pénétrer dans le cerveau et d’inhiber sélectivement l'aminopeptidase A cérébrale. Cette inhibition sélective va bloquer la transformation de l’angiotensine II en angiotensine III et réduire la libération de vasopressine et l’activité sympathique, ainsi qu’améliorer la réponse baroréflexe.

Une étude de validation

New-Hope est une étude de phase II réalisée sur 218 malades hypertendus, dont nombre de malades à risque et au moins 50% de personnes à peau noire et d’hispaniques, ethnies sous-représentées habituellement dans les études alors que les résistances au traitement y sont fréquentes. Elle a été menée avec une mesure automatisée de la pression artérielle, ce qui est désormais la méthode de référence et permet d’éviter les perturbations de la mesure (effet blouse blanche, par exemple).

Des résultats intéressants

A 8 semaines de traitement, on observe une diminution significative de la pression artérielle : la pression artérielle systolique a baissé de 9,7 mm Hg (p<0.0001) et la diastolique de 4,3 mm Hg (p<0.0001). Il s’agit, par ailleurs, d’une baisse cohérente quel que soit le type de malade et la race. La tolérance a été bonne, et sans aucun effet neuropsychiatrique en particulier.

Il existe désormais une nouvelle voie thérapeutique dans l’hypertension et cette nouvelle voie peut être complémentaire des autres voies métaboliques utilisée par les traitements actuels. Il reste à en préciser les meilleures modalités d’association pour améliorer le traitement des malades difficiles à traiter.

Interview du Dr Bruno Besse, Chief Medical Officer de Quantum Genomics sur l’étude New-Hope