L'ESSENTIEL
- La cellule souche leucémique se niche pour se développer les tumeurs.
- En enlevant la protéine Kindlin-3, qui permet aux cellules cancéreuses de se nicher pour se développer, les cellules souches leucémiques sont sont libérées de la moelle osseuse dans le sang et meurent.
- La protéine CTLA-4, présente à la surface des cellules souches leucémiques sanguines, est utilisée par les chercheurs comme porte d'entrée pour détrure la protéine Kindlin-3.
Pas de Kindlin-3, pas de leucémie
Les cellules souches de la moelle osseuse, dites hématopoïétiques, servent à remplacer les cellules sanguines qui ont une durée de vie limitée, soit parce qu’elles sont perdues lors des saignements soit parce qu’elles sont épuisées pendant les infections. Dans la leucémie myéloïde chronique, la plus rare chez l’adulte, la cellule souche hématopoïétique subit une mutation génétique en recombinant les chromosomes 9 et 22. Cela signifie que les blocs de construction génique fusionnent et le chromosome mal formé, appelé chromosome Philadelphie, amène la cellule souche leucémique à se comporter de manière égoïste et à se diviser au détriment des cellules souches sanguines saines.La cellule souche leucémique va ensuite créer un environnement appelé la niche maligne qui assure sa survie et sa prolifération. Pour rester dans cette niche de promotion des tumeurs, la cellule souche leucémique utilise des intégrines pour se fixer à des protéines extracellulaires et aux cellules voisines. Dans la cellule souche leucémique, l'activité et la fonction des intégrines sont facilitées par une protéine intracellulaire appelée Kindlin. “La protéine Kindlin-3 n'est utilisée que par les cellules sanguines, poursuit Peter Krenn, auteur principal de l’étude. On s’est rendus compte que si les souris hébergent des cellules souches leucémiques dépourvues de Kindlin-3, elles ne développent pas de leucémie. Sans Kindlin-3 et intégrines actives, les cellules souches leucémiques ne peuvent pas se fixer à leur environnement de niche et sont libérées de la moelle osseuse dans le sang. Comme elles ne peuvent pas rentrer ailleurs, elles restent dans le sang. Là, les cellules souches leucémiques manquent du soutien dont elles ont besoin et meurent.”
La protéine CTLA-4, la porte d'entrée
Les chercheurs ont découverts une protéine exprimée par les cellules souches leucémiques à leur surface, la protéine CTLA-4. Celle-ci est absente des cellules souches sanguines saines mais présente dans les cellules souches leucémiques sanguines, permettant de les différencier. Cela a permis aux chercheurs d’utiliser le récepteur CTLA-4 comme navette pour délivrer un composé destructeur de Kindlin-3 dans les cellules souches leucémiques. “Le CTLA-4 n'est que brièvement présent à la surface de la cellule avant d’être rapidement recyclé dans la cellule, puis est à nouveau présent à la surface de la cellule, décrit Peter Kren. Cela nous a permis d'introduire un siRNA dégradant Kindlin-3 dans la cellule par couplage à une séquence d'ARN se liant à CTLA-4, appelée aptamère. La cellule souche leucémique sans Kindlin-3 est chassée de la moelle osseuse et la leucémie perd son origine et manque de carburant.”
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