Quels sont les principes du traitement d’une leucémie aiguë ?

Le traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques a fait des progrès considérables : la survie est passée de 10 % dans les années 60 à 90 % dans les années 2000 mais la plupart de ces progrès a été obtenu avec des médicaments qui existaient déjà il y a 30 ans. Mais les innovations arrivent.
Les protocoles internationaux de chimiothérapie comportent 4 phases : induction de la rémission complète, prévention de l'atteinte neuro-méningée, consolidation de la rémission, traitement d'entretien. La plupart des protocoles expérimentaux sélectionnent les patients qui ont des facteurs de mauvais pronostic afin de proposer un traitement plus intensif, parce que le risque accru de complications toxiques du traitement est compensé par un risque plus élevé d'échec du traitement menant à la mort.
Le traitement vise à obtenir la disparition des blastes anormaux, permettant ainsi à la moelle osseuse normale de reconstituer les populations normales de cellules du sang (globules blancs et rouges, plaquettes). Il comporte généralement plusieurs phases : Le traitement est précédé d’une étape de préparation qui comporte une évaluation du fonctionnement du cœur, pour déterminer si le traitement à venir sera bien toléré, et la recherche des virus du sida et des hépatites, car la découverte de ces maladies amènerait à adapter le traitement. C’est également durant cette période qu’est implanté un cathéter, c’est-à-dire un tuyau souple et fin qui est relié à une veine importante afin de faciliter l’administration du traitement ainsi que les prises de sang. Le cathéter peut être à émergence cutanée, la partie apparente étant munie d’un embout, ou se terminer par un petit boîtier qui est entièrement placé sous la peau. La pose du cathéter est réalisée au cours d’une petite intervention, le plus souvent sous anesthésie locale. Un traitement par corticostéroïde est administré durant cette période.
Le traitement débute par la phase d’induction dont l'objectif est d'obtenir une rémission complète à l’aide d’une polychimiothérapie intensive. Les associations et leur posologie dépendent des facteurs de risque. Les protocoles les plus fréquents associent des corticoïdes, de la vincristine associée à une anthracycline ou de l'asparaginase. D'autres produits peuvent être associés, tels que la cytarabine, l'étoposide ou le cyclophosphamide. Il existe des protocoles à base de méthotrexate à doses fortes suivies d'une « rescue » par l'acide folinique. L'imatinib peut être ajouté à la chimiothérapie dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positive.
Ce traitement d’induction nécessite environ un mois d’hospitalisation, temps nécessaire à la moelle osseuse pour se reconstituer et fabriquer à nouveau les cellules du sang. Une fois la rémission complète obtenue, un petit nombre de cellules anormales persistent dans la moelle osseuse et d’autres étapes de traitement sont alors nécessaires.
L’infiltration leucémique est importante au niveau des méninges et il est important de réaliser un traitement préventif des récidives à ce niveau qui peut comprendre l’administration dans le liquide céphalo-rachidien (« intrathécale ») d’une association de méthotrexate, de cytarabine et de corticostéroïdes ou du méthotrexate et de la cytarabine seuls.
L'irradiation de la base du crâne (des nerfs crâniens) peut parfois être nécessaire, et elle est souvent utilisée chez le patient à risque élevé de localisation au niveau du SNC (phyperleucocytose, LDH élevée, phénotype B), mais elle est moins utilisée ces dernières années.
Désormais, à la fin de la période d’induction, on stratifie les malades en fonction de la mesure de la maladie résiduelle minimale (MRD pour minimal residual disease) : selon la MRD, il est possible de faire une désescalade ou une intensification au cours de la phase de consolidation.
Le traitement de consolidation a pour objectif de maintenir la rémission et de prévenir les rechutes. Il consiste à administrer de fortes doses de chimiothérapie. Plusieurs cycles de consolidation sur plusieurs mois sont habituellement nécessaires, justifiant de nouvelles hospitalisations plus ou moins longues. Il associe des médicaments qui ont des mécanismes d'action différents de ceux des médicaments utilisés au cours du traitement d'induction.
La transplantation allogénique de cellules-souches est recommandée comme traitement de consolidation dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Ph–positive chez l'adulte ou au cours de la deuxième rechute ou des rechutes ou rémissions ultérieures.
Le traitement d'entretien concerne les patients pour lesquels une greffe n’est pas envisagée. La plupart des protocoles thérapeutiques comprennent un traitement d'entretien par méthotrexate et mercaptopurine. La durée du traitement est habituellement de 2½ à 3 ans, mais peut être réduite en cas de traitements plus intensifs lors des phases initiales. Les essais cliniques d'anticorps monoclonaux dirigés contre des protéines de surface des cellules leucémiques sont en cours, avec quelques nouveaux agents prometteurs.
Dans la leucémie de Burkitt ou la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B matures (morphologie FAB L3), le traitement est généralement court et intensif. En cas de rémission complète persistante au-delà de 1 an après l'arrêt du traitement, le risque de rechute est faible.

Quel traitement en cas de rechute ?

Des cellules leucémiques peuvent réapparaître dans la moelle osseuse, le système nerveux central, les testicules ou d'autres sites.
La rechute dans la moelle est de très mauvais pronostic. Bien que l’on puisse obtenir une deuxième rémission grâce à une nouvelle chimiothérapie dans 80 à 90 % des cas chez l’enfant (30 à 40 % chez l’adulte), sa durée est généralement brève. Traditionnellement, seul un nombre réduit de patients qui ont une rechute médullaire précoce peuvent espérer une nouvelle rémission longue voire une guérison.
Les nouvelles approches d'immunothérapie montrent des résultats précoces impressionnants dans les leucémies aiguës lymphocytaires récidivantes/réfractaires. Des anticorps, tels que le blinatumomab, qui amènent les lymphocytes T à proximité des blastes leucémiques ont une activité dans les leucémies aiguës lymphocytaires récidivantes. Les CAR-T cells, des cellules T chimériques manipulées génétiquement pour être porteuses d'un récepteur antigène, induisent une rémission chez les patients en rechute avec une efficacité remarquable, même si la toxicité n’est pas négligeable. Les premiers CAR-T ont obtenus leur autorisation de mise sur le marché.
Si un donneur HLA-compatible est disponible dans la fratrie, la greffe de cellules-souches hématopoïétiques offre les meilleures chances de rémission longue voire de guérison. On peut aussi avoir recours à des donneurs compatibles non apparentés (« allogreffe de moelle »). La greffe est rarement pratiquée chez les patients au-delà de 65 ans parce que la probabilité de succès est moindre et parce que les effets indésirables sont beaucoup plus souvent mortels.
Lorsque la rechute touche le système nerveux central, le traitement consiste en l'administration intrathécale de méthotrexate (avec ou sans cytarabine et corticostéroïdes), jusqu'à disparition de tous les signes. La plupart des protocoles associent une chimiothérapie de réinduction par voie IV du fait de la probabilité élevée d'une dissémination systémique des cellules blastiques. Le rôle de la poursuite des injections intrathécales ou du recours à une irradiation du SNC est incertain.
Une rechute testiculaire peut se manifester cliniquement par des douleurs et la présence d'une tumeur du testicule ou être uniquement diagnostiquée sur une biopsie. Si l'atteinte testiculaire est unilatérale et cliniquement évidente, le testicule apparemment non impliqué doit être biopsié. Le traitement repose sur la radiothérapie du testicule impliqué et l'administration d'une thérapie systémique de réinduction, comme pour la rechute isolée au niveau du SNC.

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Comment surveiller une leucémie aiguë ?

Une fois l’ensemble des traitements terminé, une surveillance est indispensable. Elle nécessite des consultations régulières avec le médecin hématologue pour détecter une possible rechute et les éventuelles complications tardives des traitements. Une numération formule sanguine de contrôle doit ainsi être réalisée à intervalle régulier dans un premier temps, puis de façon plus espacée. Une leucémie aiguë est loin d’être une maladie au pronostic « désespéré », la guérison peut être obtenue lorsque la rémission se prolonge au-delà de quelques années.
La mesure de la maladie résiduelle minimale est faite à la fin de la période d’induction et de consolidation, mais il n’y a pas de surveillance sur le long terme. La MRD peut être utilisée pour dépister une rechute, mais la rechute clinique est très rapide, donc la MRD a peu d’avantage de ce point de vue.
Le médecin de famille participe de manière active au suivi durant le traitement, en particulier lors de la phase d’entretien ambulatoire qui dure environ deux ans chez les patients atteints de LAL. Le médecin traitant sera ainsi amené à coordonner les soins ambulatoires et les traitements des problèmes intercurrents, en liaison avec l’équipe spécialisée. Ensuite, dans les cinq années suivant une rémission complète, le généraliste peut réaliser le suivi, en alternance avec l’équipe référente du traitement. Ce suivi comprend un examen clinique à un mois, puis tous les deux à trois mois pendant au moins un an, puis tous les six mois jusqu’à cinq ans. Un hémogramme est réalisé tous les mois ou tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les trois à six mois pendant les trois années suivantes.
Si aucune rechute n’est survenue pendant cinq ans, le patient est considéré comme guéri. Il est important qu’il soit aidé et accompagné pour reprendre une vie sociale et professionnelle normale, dès que son état général et psychique le permet.
Un suivi à long terme reste cependant nécessaire, notamment pour dépister des complications tardives dues aux traitements telles que des troubles cardiaques liés aux anthracyclines, qui imposent une échographie tous les trois à cinq ans, et des altérations de la fertilité pour des patients en âge de procréer.