RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/03/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel ............................................................................................................................................ 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Le flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Le flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Le flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Le flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Le flacon de 100 ml contient 600 mg de paclitaxel.

Excipients: ricinoléate de macrogolglycérol (530 mg/ml), éthanol (393 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de l'ovaire:

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine;

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est ndiqué chez les patientes i présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Cancer du sein:

En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).

Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé:

En association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Les données d'efficacité limitées étaient cette indication, une synthèse des études importantes est présentée à la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi associé au SIDA:

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL KABI:

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL KABI

dexaméthasone

20mg per os* ou IV

Pour l'administration orale: environ 12 et 6 heures ou pour l'administration IV: 30 à 60 min

diphenhydramine**

50mg IV

30 à 60 minutes

cimetidine ou ranitidine

300mg IV ou
50mg IV

30 à 60 minutes

* 8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Le paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire:

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées: paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein:

Lors d'une association avec la doxorubicine (50mg/m2), le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose de paclitaxel recommandée est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir les rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'une association avec le trastuzumab, la dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA:

La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1,5x109/l (≥ 1x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes n'est pas supérieur ou égal à 100x109/l (≥ 75x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5x109/l pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique:

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

4.3. Contre-indications

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'un des excipients, notamment au ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4).

Le paclitaxel ne doit pas être administré chez les patients ayant un taux initial de neutrophiles inférieur à 1,5 x 109/l (< 1,0 x 109/l chez les patients atteints du SK).

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Dans le syndrome de Kaposi, PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est également contre-indiqué chez les patients qui présentent des infections concomitantes sévères non contrôlées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Du fait du risque de réactions d'hypersensibilité sévères, les équipements de soutien appropriés doivent être disponibles.

Les patients doivent recevoir une prémédication associant des corticoïdes, des antihistaminiques et des antagonistes H2 (voir rubrique 4.2).

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères (caractérisées par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée) ont été observées chez moins de 1% des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Ces réactions sont probablement d'origine histaminique. Les réactions d'hypersensibilité sévères imposent l'arrêt immédiat de la perfusion de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et la mise en place d'un traitement symptomatique; PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas êt re réadministré au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1,5x109/l (≥ 1x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire.

Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant: anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin ou de la doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le cyclophosphamide suivi du cisplatine.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des précautions particulières doivent être prises pour éviter une administration intra artérielle de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, car des réactions tissulaires sévères ont été observées dans les études de tolérance locale chez l'animal.

Des cas rares de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, notamment chez des patients qui n'avaient pas reçu d'antibiothérapie concomitante. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des diarrhées sévères ou persistantes survenant pendant ou peu après le traitement par le paclitaxel.

L'association de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit l'ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Les hommes et femmes sexuellement actifs et en âge de procréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel (voir rubrique 4.6).

Les cas de mucosite sévère sont rares chez les patients atteints du SK. En cas de réaction sévère, la dose de paclitaxel doit être diminuée de 25 %.

Ce médicament contient de l'éthanol (alcool) à 49,7 % vol., ce qui peut être nocif pour les patients alcooliques.

La teneur en alcool doit être prise en compte chez les enfants et les groupes à haut risque, par exemple les patients atteints d'hépatopathie ou d'épilepsie.

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contenant de l'éthanol (393 mg/ml), la possibilité d'effets nerveux centraux et autres doit être prise en compte. L'alcool contenu dans ce médicament peut également changer l'efficacité d'autres médicaments.

Ce médicament contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde et une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique.

Les données complémentaires sur le potentiel d'interactions médicamenteuses entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par exemple, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, efavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du CYP3A4.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le paclitaxel s'est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux. Le paclitaxel est embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et il diminue la fertilité chez le rat.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel peut avoir des effets délétères sur le fœtus et il ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Les femmes doivent être averties d'éviter une grossesse pendant le traitement par Paclitaxel et d'informer immédiatement leur médecin traitant en cas de grossesse.

Il est également conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison des risques d'infertilité suite à un traitement par le palcitaxel.

Les hommes et femmes sexuellement actifs et en âge de procréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel.

Allaitement

On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait humain. PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, la teneur en alcool de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (<0,5x109/l) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 x109/l, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 80 g/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17 % des cures administrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* du produit.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Infections:

Très fréquent: épisode infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale.
Peu fréquent: choc septique
Rare*: pneumonie, péritonite, septicémie

Affections du système sanguin et lymphatique:

Très fréquent: myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, Hémorragie.
Rare*: neutropénie fébrile.
Très rare*: leucémie myéloïde aiguë, syndrome Myélodysplasique.

Affections du système immunitaire:

Très fréquent: réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire). Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, Frissons, douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension).
Rare*: réactions anaphylactiques.
Très rare*: choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme - Troubles nutritionnels:

Très rare*: anorexie.

Affections psychiatriques:

Très rare*: état confusionnel.

Affections du système nerveux:

Très fréquent: neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques).
Rare*: neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure).
Très rare*: neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie.

Affections ophtalmologiques:

Très rare*: troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées.

Affections ORL:

Très rare*: ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige.

Affections cardiaques:

Fréquent: bradycardie. Peu fréquent: myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, infarctus du myocarde.
Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire.

Affections vasculaires:

Très fréquent: hypotension.
Peu fréquent: hypertension, thrombose, Thrombophlébite.
Très rare*: choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Rare*: dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire.
Très rare*: toux.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses.
Rare*: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
Très rare*: thrombose mésentérique, colite pseudo-membraneuse, œsophagite, constipation, ascite, colite neutropénique.

Affections hépato-biliaires:

Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutanée

Très fréquent: alopécie. Fréquent: modifications transitoires et légères des ongles et de la peau. Rare*: prurit, éruption cutanée transitoire, Erythème.
Très rare *: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).

Affections musculo-squelettiques

Très fréquent: arthralgie, myalgie.

Troubles généraux et réactions au site d'injection:

Fréquent: réactions au site d'injection (œdème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée).
Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, Malaise.

Investigations:

Fréquent: élévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines. Peu fréquent: élévation sévère de la bilirubine.
Rare*: augmentation de la créatininémie.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en ?traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du carcinome de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patientes ), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de ?cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500mg/m2, doxorubicine 50mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220mg/m2) / doxorubicine (50mg/m2) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (classeI/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; classe III/IV: 2% versus1%) et rarement une issue fatale (voir résumé des caractéristiques du produit de Herceptin). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas d'insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportés suite à une association de paclitaxel et doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique: la myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 cellules /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures. Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2,8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50 000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75 000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires: parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à un surdosage par Paclitaxel Kabi 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Les principales complications prévisibles d'un surdosage sont une aplasie médullaire, une neurotoxicité périphérique et une inflammation des muqueuses. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé étroitement. Le traitement doit être ciblé sur les toxicités majeures attendues.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: alcaloïdes et autres produits naturels, taxanes.

Code ATC: L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/ciplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95% IC: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95% IC: 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC + paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (95 % IC: 0,78-1,12).

Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95 % IC: 0,6-0,92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95 % IC: 0,7-1,11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0,029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0,004). Dans le bras avec le traitement AT et dans le bras avec traitement FAC, respectivement 44 % et 48 % des patientes ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175mg/m2) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur ). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60,9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95 % IC 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la AUC0-8 augmentaient respectivement de 75 % et 81 %.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1,530 ng/ml (761 - 2,860 ng /ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5,619 ng.hr/ml (2,609 - 9,428 ng.hr/ml). La clairance était de 20,6 l/h/m2 (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6a-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6a -3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le resumé des caractéristiques du produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre (voir rubrique 4.4), ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4), acide citrique anhydre (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC) plastifié, en quantités croissantes avec le temps et la concentration.

Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration de la solution de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion diluée doivent être effectuées à l'aide de matériels ne contenant pas de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon

2 ans.

Après ouverture et avant dilution

La stabilité physicochimique après des prélèvements répétés du produit à l'aide d'une seringue a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture du flacon sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution

La stabilité physicochimique de la solution préparée pour la perfusion a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après dilution dans une solution de glucose à 5%, de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5% dans une solution de Ringer et dans un mélange de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Après dilution, la solution est à usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle recouvert de Teflon) de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml contenant respectivement 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg de paclitaxel.

Boîtes de 1 ou 5 flacons de verre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation

Comme avec tous les agents antinéoplasiques, des précautions s'imposent pour la manipulation de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. La dilution doit être effectuée en conditions d'asepsie par du personnel expérimenté dans un local dédié. Le port de gants est recommandé et des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Des picotements, une brûlure et un érythème ont été observés après une exposition locale. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Une dyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures dans la gorge et des nausées ont été rapportées après une inhalation.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le paclitaxel (voir rubrique 2. « Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion » - « Grossesse et allaitement »).

Le dispositif Chemo-Dispensing PinTM ou les dispositifs similaires munis de pointes ne doivent pas être utilisés car ils peuvent provoquer l'enfoncement du bouchon du flacon, ce qui entraîne la perte de l'intégrité stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

Après dilution, la solution est à usage unique.

Avant la perfusion, PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être dilué en conditions aseptiques dans une des solutions suivantes: glucose à 5%, chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5% dans une solution de Ringer, mélange de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Après dilution, la solution peut présenter une certaine turbidité, qui est due à l'excipient de la formulation et qui n'est pas éliminée par filtration. PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte significative d'activité n'a été observée après une délivrance simulée de la solution par une tubulure IV munie d'un filtre.

De rares cas de formation d'un précipité pendant les perfusions de paclitaxel, en général à la fin de la période de perfusion de 24 heures, ont été rapportés. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de précipitation, PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être utilisé le plus rapidement possible après la dilution et il convient d'éviter une agitation, des vibrations ou des secousses excessives. Les nécessaires à perfusion doivent être rincés soigneusement avant utilisation. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit être contrôlé régulièrement et la perfusion doit être arrêtée en cas de formation d'un précipité.

Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être libéré des poches et nécessaires à perfusion ou des autres instruments médicaux en PVC plastifié, les solutions de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion diluées doivent être conservées dans des flacons ne contenant pas de PVC (verre, polypropylène) ou des poches en plastiques (polypropylène, polyoléfine) et administrées par des nécessaires à perfusion recouverts de polyéthylène. L'utilisation de filtres (par exemple IVEX-2) munis d'une tubulure courte d'entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n'a pas entraîné de fuite significative de DEHP.

Elimination des déchets

Tout le médicament non utilisé ou les matières résiduelles et tous les matériels utilisés pour la préparation et l'administration de PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ou qui sont entrés en contact d'une autre façon avec le médicament doivent être éliminés conformément aux directives locales concernant la manipulation des composés cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE SA

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 041-5 ou 34009 575 041 5 1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 575 042-1 ou 34009 575 042 1 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 575 043-8 ou 34009 575 043 8 0: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 575 044-4 ou 34009 575 044 4 1: 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 579 725-6 ou 34009 579 725 6 1: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 575 045-0 ou 34009 575 045 0 2: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 575 046-7 ou 34009 575 046 7 0: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 579 726-2 ou 34009 579 726 2 2: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.