RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/05/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IKOREL 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nicorandil .......................................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement prophylactique de la crise d'angor d'effort en monothérapie ou en association à d'autres antiangineux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale

Pendant 2 à 7 jours, une posologie initiale de 5 mg, deux fois par jour, avant de passer à la posologie usuelle de 10 mg, deux fois par jour et, si nécessaire, à 20 mg deux fois par jour.

Enfants : le nicorandil n'est pas recommandé chez l'enfant compte-tenu de l’absence de données concernant l’efficacité et la sécurité d’emploi.

Sujets âgés, insuffisants hépatiques et insuffisants rénaux : il n’existe pas de posologie spécifique pour ces populations à risque (voir rubrique 5.2). Mais comme pour tout médicament, il est recommandé d’utiliser la dose efficace la plus faible possible.

4.3. Contre-indications

Le nicorandil NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité connue au nicorandil ou à l’un des excipients.

· Choc cardiogénique.

· Hypotension et insuffisance ventriculaire gauche avec faibles pressions de remplissage.

· En association aux inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil), en raison du risque d’hypotension importante (voir rubriques 4.5 et 4.4) :

o chez tout patient traité par le nicorandil on ne doit pas prescrire d'inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 tant que le patient est sous l'action du nicorandil.

o en cas de traitement par inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, le nicorandil est contre-indiqué.

Chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire la prise éventuelle d'inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et si tel est le cas de s'abstenir de tout traitement par le nicorandil.

D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer du nicorandil à un patient exposé aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des ulcérations gastro-intestinales, des ulcérations muqueuses et cutanées ont été rapportées avec le nicorandil (voir rubrique 4.8). La survenue de ces ulcérations doit conduire à l'arrêt définitif du nicorandil.

Ces ulcérations surviennent parfois tardivement et plus fréquemment aux doses thérapeutiques élevées. Elles peuvent être de localisation multiple chez un même patient. Elles ne répondent à aucun traitement et pour la plupart d’entre elles, seul un arrêt du nicorandil entraînera une guérison intervenant en quelques semaines à quelques mois.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées avec le nicorandil, parfois en association avec des glucocorticoïdes. Dans le contexte d’une ulcération sous nicorandil, la prescription de glucocorticoïdes pourrait représenter un facteur favorisant ces perforations.

Le nicorandil doit être administré avec prudence chez les patients hypovolémiques ou chez ceux qui présentent une pression artérielle systolique basse (par exemple, inférieure à 100 mmHg).

Le nicorandil, utilisé en association avec d'autres vasodilatateurs, des antidépresseurs tricycliques ou de l'alcool, peut potentialiser l'effet hypotenseur de ces produits (voir rubrique 4.5).

Les comprimés étant sensibles à l’humidité, il faut conseiller aux patients de les conserver dans la plaquette jusqu’à leur prise. En plus des comprimés de nicorandil, chaque plaquette contient, dans une zone séparée clairement identifiée, un comprimé de déshydratant à base de silice et sans principe actif.

Il est nécessaire de préciser aux patients qu’il ne faut pas ingérer ces comprimés de déshydratant. Leur ingestion accidentelle est en général sans conséquence, mais peut perturber le programme de prise des comprimés de nicorandil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

Association à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle (notamment les autres vasodilatateurs et les antidépresseurs tricycliques, en particulier s'ils sont associés à l'alcool)

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Bien que les études chez l'animal n’aient montré aucun effet nocif du nicorandil sur le fœtus, et en l’absence de données cliniques humaines, il est préférable de n’utiliser ce produit chez la femme enceinte que si les bénéfices thérapeutiques attendus sont supérieurs aux risques éventuels.

Allaitement

Les études chez l'animal ont montré que le nicorandil est éliminé en petites quantités dans le lait. On ne sait pas si le nicorandil est éliminé dans le lait chez la femme. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser le nicorandil au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme pour tous les vasodilatateurs, les effets du nicorandil sur la diminution de la pression artérielle peuvent réduire l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitions suivantes :

Très fréquent ≥ 1/10.

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10.

Peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100.

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1000.

Très rare < 1/10 000.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées, particulièrement pendant les premiers jours du traitement. Une augmentation progressive des doses peut réduire la fréquence de ces céphalées.

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques :

Fréquent : augmentation de la fréquence cardiaque après l’administration de fortes doses.

Affections vasculaires :

Fréquent : vasodilatation cutanée avec flush.

Peu fréquent : baisse de la pression artérielle, en particulier après administration de fortes doses.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements.

Rare : des cas d’ulcérations du tube digestif telles que aphtes, ulcérations buccales, ulcérations de la langue, ulcérations intestinales et anales ont été rapportés. Ces ulcérations digestives, si elles progressent, peuvent évoluer vers des abcès, des perforations ou des fistules (voir rubrique 4.4).

Affections hépato-biliaires :

Très rare : atteintes hépatiques telles que hépatite, cholestase, ou jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : éruptions cutanées, prurits.

Très rare : angio-œdème, ulcérations de la peau et des muqueuses (principalement des ulcérations péri-anales, génitales et péristomiales) (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires :

Des cas exceptionnels d’ulcération de la cornée ont été rapportés (voir rubrique 4.4.).

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : myalgie.

Troubles généraux :

Fréquent : sensation de faiblesse.

Information supplémentaire :

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence différente dans l’étude IONA (Impact of Nicorandil in angina), conduite uniquement chez des patients à risque cardiovasculaire élevé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : angio-œdème.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : rectorragie.

Peu fréquent : ulcérations buccales.

Très rare : douleur abdominale.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie.

4.9. Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage important, la symptomatologie attendue est une vasodilatation périphérique avec chute de la pression artérielle et tachycardie réflexe.

Prise en charge

Une surveillance de la fonction cardiaque et la mise en œuvre d’un traitement symptomatique des fonctions vitales sont recommandées. Si cela ne suffit pas, il est recommandé d’avoir recours à un remplissage vasculaire. En cas de mise en jeu du pronostic vital, on aura éventuellement recours à des produits vasopresseurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AUTRES VASODILATATEURS EN CARDIOLOGIE,

Code ATC: C01DX16.

(C: système cardiovasculaire).

Le nicorandil, un ester du nicotinanide, est un nouvel agent vasodilatateur possédant un double mécanisme d'action:

· il active l'ouverture des canaux potassiques. Cette activation des canaux potassiques provoque une hyperpolarisation des membranes cellulaires vasculaires entraînant un relâchement des muscles de la paroi artérielle et donc une vasodilatation artérielle. Cette vasodilatation est à l'origine d'une réduction de la post-charge ventriculaire.

· il augmente le taux de GMP cyclique intracellulaire. Cette action entraîne un relâchement des cellules musculaires lisses, en particulier dans le territoire veineux. Cet effet pourrait être dû à la présence d'un radical nitré dans la structure du nicorandil. Cette action entraîne une vasodilatation des territoires veineux induisant une diminution de la précharge ventriculaire.

* Le nicorandil exerce un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires saines et pathologiques sans entraîner de phénomène de vol coronaire. De plus, la réduction de la pression télédiastolique et de la tension pariétale induit une baisse de la composante extra-vasculaire des résistances coronaires.

De ces actions hémodynamiques résultent une amélioration de l'oxygénation du myocarde et une augmentation du débit sanguin dans les zones myocardiques post-sténotiques.

* Le nicorandil possède une puissante activité spasmolytique démontrée à la fois in vitro et in vivo; il lève le spasme coronaire induit par la métacholine ou la noradrénaline.

* Le nicorandil n'a pas d'effet direct sur la contractilité myocardique.

* Patients ayant un angor d'effort stable et un risque cardiovasculaire élevé: Une étude (IONA), multicentrique randomisée en double aveugle, a comparé chez des patients ayant un angor d'effort stable avec un risque cardiovasculaire élevé, les effets du nicorandil à ceux d'un placebo, administrés en plus du traitement basal de l'angor. Les patients inclus (hommes de plus de 45 ans ou femmes de plus de 55 ans) devaient avoir un angor stable confirmé, nécessiter au moins un traitement anti-angineux (bêta-bloquants, dérivés nitrés ou antagonistes calciques), et avoir au moins un des critères suivants: antécédents d'infarctus du myocarde ou de pontage aorto-coronarien ou insuffisance coronaire prouvée (par angiographie ou documentée lors d'une épreuve d'effort) associée à au moins l'un des facteurs de risque suivants: hypertrophie ventriculaire gauche à l'ECG, dysfonction ventriculaire gauche, âge > 65 ans, diabète, hypertension artérielle, ou autre maladie vasculaire documentée (accident vasculaire cérébral constitué ou hospitalisation pour accident vasculaire cérébral transitoire ou artérite oblitérante des membres inférieurs). Le critère principal était un critère combiné associant les décès coronariens, les infarctus du myocarde non fatals et les hospitalisations non planifiées pour douleur thoracique. 5126 patients ont été randomisés: 2565 patients sous nicorandil à la dose de 10 mg 2 fois par jour, augmentée à 20 mg 2 fois par jour après deux semaines de traitement, et 2561 patients dans le groupe placebo. Après un suivi moyen de 1,6 ans, le traitement par nicorandil à la dose de 20 mg 2 fois par jour a permis de réduire significativement le critère combiné comportant décès coronariens, infarctus du myocarde non fatals et/ou d'hospitalisations pour douleurs thoraciques: 13,1 % événements versus 15,5 % (p = 0,014), soit 24 événements évités pour 1 000 patients traités pendant 1,6 ans (médiane).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le nicorandil est rapidement et complètement absorbé au niveau du tube digestif.

La biodisponibilité absolue est d'environ 75 %. Il n'y a pas d'effet de premier passage hépatique significatif.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion. La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe sont en relation linéaire avec la dose ingérée. Les paramètres de distribution (volume de distribution, temps de résidence moyen) et d'élimination du produit (clairance corporelle totale et demi-vie d'élimination apparente) restent constants, quelle que soit la dose utilisée dans la zone d'efficacité thérapeutique.

Le nicorandil est faiblement lié aux protéines plasmatiques (environ 25 %).

La décroissance de la concentration plasmatique du nicorandil inchangé est biphasique avec:

· une phase d'élimination rapide avec une demi-vie d'une heure qui concerne environ 95% de la quantité de nicorandil circulant dans le sang;

· une phase d'élimination lente est observée entre la 8ème et la 48ème heure après une prise orale.

Le nicorandil est principalement métabolisé au niveau hépatique en une série de composés dénués d'activité cardio-vasculaire:

· une partie de ces composés (correspondant à 21 % de la dose administrée) est éliminée par voie urinaire, avec 1 % de produit inchangé, le reste étant essentiellement le 2-nicotinamidoéthanol pharmacologiquement inactif (environ 7 %) et les métabolites suivants, formés après biotransformation de ce dernier (par exemple acide nicotinurique, nicotinamide, N-méthylnicotinamide et acide nicotinique).

· l'autre partie ayant également suivi la voie de biotransformation du nicotinamide et de ses métabolites rejoint le pool endogène des cœnzymes NAD/NADP.

L'état d'équilibre est rapidement atteint après administration orale répétée (2 prises par jour).

Le profil pharmacocinétique du nicorandil est peu modifié dans les populations à risques, telles que les personnes âgées, les patients insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux. De plus, les inhibiteurs et inducteurs des systèmes microsomiaux enzymatiques hépatiques, tels que la cimétidine et la rifampicine, ne modifient pas le métabolisme du nicorandil.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, carboxyméthylcellulose sodique, acide stéarique, mannitol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous film thermosoudé (Alu/Alu).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 335 482-7: 30 comprimés sous film thermosoudé (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.