RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PALEXIA LP 250 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tapentadol ....................................................................................................................................... 250 mg

Sous forme de chlorhydrate de tapentadol

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipients: chaque comprimé à libération prolongée contient 3,026 mg de lactose (sous forme de lactose monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé rouge brunâtre, de forme oblongue (7 mm x 17 mm), avec le logo Grünenthal sur l'une des faces et « H5 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PALEXIA LP est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévères de l'adulte, qui ne peuvent être correctement traitées que par des antalgiques opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, au traitement antalgique pris antérieurement et à la possibilité d’assurer un suivi du patient.

PALEXIA LP doit être pris 2 fois par jour, toutes les 12 heures environ.

Initiation

Initiation du traitement chez les patients ne prenant pas d’antalgiques opioïdes :

Les patients doivent débuter leur traitement avec une dose de 50 mg de tapentadol en comprimé à libération prolongée administrée 2 fois par jour.

Initiation du traitement chez les patients déjà traités par antalgiques opioïdes :

Lors du passage d’un traitement par antalgique opioïde à PALEXIA LP et lors du choix de la posologie initiale, il est nécessaire de prendre en compte la nature du traitement précédent, sa voie d’administration et la dose quotidienne moyenne. Il peut être nécessaire d’utiliser des doses initiales plus élevées de PALEXIA LP chez les patients traités par des opioïdes par rapport à ceux qui n’ont pas pris d’opioïdes avant la mise sous traitement par PALEXIA LP.

Titration et traitement d’entretien

Après initiation du traitement, la dose peut être augmentée individuellement à un niveau permettant une antalgie adéquate tout en minimisant le risque d’effets indésirables, sous étroite surveillance du médecin traitant.

Dans les essais cliniques, une titration en augmentant par palier de 50 mg de tapentadol en comprimé à libération prolongée 2 fois par jour, tous les 3 jours a permis d’atteindre un contrôle adéquat de la douleur chez la plupart des patients.

Des doses quotidiennes moyennes de PALEXIA LP supérieures à 500 mg/jour de tapentadol n’ont pas été étudiées et ne sont, par conséquent, pas recommandées.

Arrêt du traitement

Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après un arrêt brutal du traitement par tapentadol (voir rubrique 4.8). Si un patient n’a plus besoin d’être traité par du tapentadol, il est préférable de diminuer progressivement la posologie afin de prévenir l’apparition de symptômes de sevrage.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, un ajustement des doses n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dans les études contrôlées d’efficacité, PALEXIA LP n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et n’est donc pas recommandé chez ces patients. (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, une adaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

PALEXIA LP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez ces patients, le traitement doit être instauré à la dose disponible la plus faible (ex : 50 mg de tapentadol en comprimé à libération prolongée) et la posologie doit être limitée à une prise par 24 heures. L’instauration du traitement à une dose supérieure à 50 mg de tapentadol n’est pas recommandée. La poursuite du traitement doit se faire en prenant en compte le maintien de l’effet antalgique associé à une tolérance acceptable (voir rubriques 4.4 et 5.2).

PALEXIA LP n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, n’est pas recommandé dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (personnes âgées de 65 ans et plus)

En général, une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les patients âgés étant susceptibles d’avoir une fonction rénale ou hépatique diminuée, une attention particulière doit être portée au choix de la posologie (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PALEXIA LP chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’a pas été établie. L’utilisation de PALEXIA LP n’est donc pas recommandée dans cette population.

Mode d’administration

PALEXIA LP doit être avalé entier, sans être cassé ou mâché afin d’assurer que les propriétés de la formulation à libération prolongée sont maintenues. PALEXIA LP doit être administré avec une quantité suffisante de liquide. PALEXIA LP peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

PALEXIA LP est contre-indiqué:

· chez les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1);

· dans les situations cliniques dans lesquelles des principes actifs agonistes du récepteur μ sont contre-indiqués, telles que: les patients souffrant de dépression respiratoire sévère (paramètres non contrôlés ou absence de matériel de réanimation), et les patients atteints d'asthme bronchique aigu ou sévère ou d'une hypercapnie;

· chez les patients qui ont ou sont suspectés d'avoir un iléus paralytique;

· chez les patients présentant une intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux antalgiques d'action centrale ou à des psychotropes (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Potentiel d’abus et de toxicomanie/dépendance

PALEXIA LP présente un risque d’abus et de dépendance. Ceci est à prendre en compte lors de la prescription et/ou la délivrance de PALEXIA LP, dans les situations où il y a une augmentation du risque de mésusage, d’abus, de dépendance ou d’utilisation détournée.

Les signes de toxicomanie et d’abus doivent être attentivement surveillés chez tous les patients traités par des principes actifs agonistes des récepteurs μ-opioïdes.

Dépression respiratoire

A fortes doses ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteurs μ-opioïdes, PALEXIA LP peut provoquer une dépression respiratoire dose-dépendante. PALEXIA LP doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction respiratoire altérée. D’autres antalgiques non agonistes des récepteurs μ-opioïdes doivent être envisagés et PALEXIA LP doit être utilisé sous étroite surveillance à la dose efficace la plus faible possible chez ces patients. Si une dépression respiratoire apparaît, elle doit être traitée comme toute autre dépression respiratoire induite par un agoniste des récepteurs μ-opioïdes (voir rubrique 4.9).

Traumatisme crânien et hypertension intracrânienne

PALEXIA LP ne doit pas être utilisé chez les patients particulièrement sensibles aux effets centraux de la rétention du dioxyde de carbone comme : une augmentation de la pression intracrânienne, une conscience altérée ou un coma. Les antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent masquer l’évolution clinique des patients ayant un traumatisme crânien. PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traumatisme crânien ou une tumeur cérébrale.

Epilepsie

PALEXIA LP n’a pas été étudié de façon systématique chez les patients ayant des troubles épileptiques et ces patients ont été exclus des essais cliniques. Cependant, comme les autres antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes, PALEXIA LP n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques ou lorsque le patient est en situation de risque de crise d’épilepsie.

Insuffisance rénale

Dans les études d’efficacité, PALEXIA LP n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L’utilisation dans cette population n’est donc pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ont montré des augmentations respectives de 2 et 4,5 fois de l’exposition systémique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2), en particulier lors de l’initiation du traitement.

PALEXIA LP n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation dans cette population n’est par conséquent pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Maladie du pancréas/des voies biliaires

Des substances actives agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une maladie des voies biliaires, y compris en cas de pancréatite aiguë.

Agonistes / Antagonistes opioïdes mixtes

Une attention particulière doit être portée lors de l’administration de PALEXIA LP avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes (tels que la buprenorphine). Chez les patients recevant de la buprenorphine pour le traitement de la dépendance aux opioïdes, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées (telles que, par exemple, l’arrêt temporaire de la buprénorphine) si l’administration d’un agoniste µ-opioïde complet (tel que le tapentadol) devient nécessaire pour soulager des douleurs aiguës. Lors de l’utilisation concomitante avec la buprénorphine, la nécessité d’augmenter les doses des agonistes des récepteurs µ-opioïdes a été rapportée, et une surveillance étroite des effets indésirables tels que la dépression respiratoire est nécessaire dans certains cas.

PALEXIA LP, comprimé à libération prolongée contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les médicaments tels que les benzodiazépines, barbituriques et opioïdes (antalgiques, antitussifs ou traitements de substitution) peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire s’ils sont pris en association avec PALEXIA LP. Les dépresseurs du système nerveux central (ex : benzodiazépine, anti-psychotiques, anti-histaminiques H1, opioïdes, alcool, …) peuvent augmenter l’effet sédatif du tapentadol et affecter la vigilance. Par conséquent, lorsqu’une association de PALEXIA LP avec un dépresseur du système respiratoire ou du système nerveux central est envisagée, une diminution de la posologie de l’un ou des deux produit(s) doit être envisagée.

Agonistes / Antagonistes mixtes µ-opioïdes :

Une attention particulière doit être portée lors de l’utilisation concomitante de PALEXIA LP avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes (comme la buprenorphine). (voir également rubrique 4.4)

Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'utilisation thérapeutique du tapentadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Le syndrome sérotoninergique se manifeste, entre autres, par une confusion, agitation, fièvre, sueur, ataxie, hyperréflexie, myoclonie et diarrhée. L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide des symptômes. Le traitement dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

La voie principale d’élimination du tapentadol est la conjugaison à l’acide glucuronique via l’uridine diphosphate transférase (UGT) et principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. En conséquence, une administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (tels que kétoconazole, fluconazole, acide meclofénamique) pourrait entrainer une augmentation de l’exposition systémique au tapentadol. (voir rubrique 5.2)

Chez les patients traités par tapentadol, une attention particulière doit être portée en cas d’instauration ou d’arrêt de traitement concomitant par des médicaments inducteurs enzymatiques puissants (ex : rifampicine, phénorbarbital, millepertuis (Hypericum perforatum)) car cela peut respectivement entrainer une diminution de l’efficacité ou un risque d’effets indésirables.

Le traitement avec PALEXIA LP doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des 14 derniers jours en raison des effets additifs potentiels sur les concentrations synaptiques de noradrénaline pouvant provoquer des effets indésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe très peu de données sur l’utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène. Cependant un retard du développement et une embryotoxicité ont été observés à des doses entraînant des effets pharmacologiques exagérés (effets µ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la marge thérapeutique). Des effets sur le développement postnatal ont été observés au seuil maternel de la dose sans effet toxique (NOAEL) (voir rubrique 5.3).

PALEXIA LP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice clinique attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Les effets du tapentadol sur le travail et l’accouchement chez l’humain ne sont pas connus. L’utilisation de PALEXIA LP n’est pas recommandée pendant le travail et l’accouchement. En raison de l’activité agoniste des récepteurs µ-opioïdes du tapentadol, les nouveau-nés de mères qui ont été traitées par tapentadol doivent être suivis compte tenu du risque de dépression respiratoire.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du tapentadol dans le lait humain. D’après une étude chez des ratons allaités par des mères traitées par tapentadol, on peut conclure que le tapentadol est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, on ne peut exclure un risque pour l’enfant allaité. PALEXIA LP ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PALEXIA LP peut avoir un impact important sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de possibles effets indésirables sur les fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.8). Ceci est attendu surtout en début de traitement, lorsqu’une modification de posologie intervient et lors d’associations avec la consommation d’alcool ou de tranquillisants (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être alertés des risques encourus lorsque la conduite ou l’utilisation de machine est autorisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament rapportés chez les patients au cours des études contrôlées versus placebo ont été principalement d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents affectaient le système gastro-intestinal (nausées, constipation) et le système nerveux central (somnolence, vertiges et maux de tête).

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables identifiés durant les études cliniques réalisées avec PALEXIA LP ou issus des données recueillies après commercialisation. Ils sont listés par classe et fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi :

· très fréquent : (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence non connue (ne peut être estimée d’après les données disponibles).

Les essais cliniques réalisés avec PALEXIA LP chez les patients exposés plus de 1 an ont montré peu de symptômes de sevrage lors de l’arrêt brutal du traitement, et ces symptômes ont été généralement jugés légers lorsqu’ils apparaissaient. Néanmoins, les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne ces symptômes de sevrage (voir rubrique 4.2) et traiter les patients de façon appropriée lorsque ces symptômes apparaissent.

Le risque d’idées suicidaires et de tentatives de suicide est connu pour être plus élevé chez les patients souffrant de douleurs chroniques. De plus, les substances avec une forte influence sur le système monoaminergique ont été associées à une augmentation du risque de suicide chez les patients souffrant de dépression, surtout en début de traitement. Les données issues des rapports d’études cliniques et post-commercialisation n’ont pas démontré d’augmentation de ce risque avec le tapentadol.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Les cas de surdosage chez l’homme avec le tapentadol sont très limités. Les données pré-cliniques suggèrent que des symptômes similaires à ceux des autres antalgiques d’action centrale agoniste des récepteurs µ-opioïdes sont attendus en cas de surdosage avec tapentadol. En principe, ces symptômes sont les suivants : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prise en charge

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement des symptômes induits par les agonistes µ-opioïdes. Une attention primordiale doit être accordée au rétablissement des voies respiratoires du patient et à l’instauration d’une ventilation assistée ou contrôlée lorsqu’un surdosage en tapentadol est suspecté.

Les antagonistes purs des récepteurs opioïdes comme la naloxone sont des antidotes spécifiques de la dépression respiratoire due au surdosage en opioïdes. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage peut perdurer au-delà de l’action de l’antagoniste opioïde. L’administration d’un antagoniste opioïde n’exonère pas de la surveillance continue des voies respiratoires, de la respiration et de la non obstruction des voies aériennes. Si la réponse à l’antagoniste opioïde est insuffisante ou de courte durée, une dose additionnelle d’antagoniste (exemple : naloxone) doit être administrée en respectant les indications fournies par le fabricant du produit.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminer le principe actif non absorbé.

Une décontamination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique peut être envisagée au cours des 2 heures suivant la prise. Avant de tenter la décontamination gastro-intestinale, il faut prendre soin de sécuriser les voies respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres antalgiques opioïdes, code ATC : N02AX06

Le tapentadol est un opioïde fort avec une activité agoniste µ-opioïde et des propriétés additionnelles d’inhibition de la recapture de la noradrénaline. Le tapentadol exerce ses effets antalgiques directement, sans métabolite pharmacologiquement actif.

Le tapentadol a démontré son efficacité sur des modèles précliniques de douleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire ; l’efficacité du tapentadol en comprimés à libération prolongée a été confirmée par les essais cliniques dans les douleurs chroniques nociceptives et neuropathiques non cancéreuses ainsi que dans les douleurs chroniques liées au cancer. Dans les essais sur les douleurs de l’arthrose et de la lombalgie, le tapentadol a montré une efficacité comparable à celle de l’opioïde fort utilisé comme comparateur. Dans les essais sur la douleur de la neuropathie périphérique diabétique, le tapentadol s’est distingué du placebo utilisé comme comparateur.

Effets sur le système cardiovasculaire : dans un essai visant à mesurer l’intervalle QT chez l’homme, aucun effet n’a été mis en évidence, à doses répétées thérapeutiques et suprathérapeutiques. De la même façon, le tapentadol n’a pas d’effet significatif sur les autres paramètres de l’ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée du QRS, morphologie de l’onde T ou onde U).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accepté le report de la soumission des résultats des études obtenus avec le tapentadol dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de douleur chronique modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité moyenne après administration d’une dose unique (à jeûn) de PALEXIA LP est d’environ 32% en raison de l’important effet de premier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont obtenues entre 3 et 6 heures après administration des comprimés à libération prolongée. Une augmentation dose-dépendante de l’ASC du tapentadol a été observée après administration de comprimés à libération prolongée aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples avec des doses de 86 mg à 172 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé à libération prolongée a montré des ratios d’accumulation d’environ 1,5 pour le principe actif. Ces paramètres sont essentiellement déterminés par l’intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol. L’état d’équilibre des concentrations sériques de tapentadol est atteint le 2e jour de traitement.

Effets de la nourriture

L’ASC et la C_max ont augmenté respectivement de 8% et 18% lorsque les comprimés à libération prolongée ont été administrés après un petit déjeuner à teneur élevée en graisses et en calories. Ces résultats n’ont pas de pertinence clinique car ils se situent dans la zone de variabilité inter-individuelle normale des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol. PALEXIA LP peut être donné pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le tapentadol est distribué largement dans tout l’organisme. Après une administration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) du tapentadol est de 540 +/- 98 L. La liaison aux protéines sériques est faible et s’élève à environ 20%.

Métabolisation

Le métabolisme du tapentadol est important chez l’homme. Environ 97% du tapentadol est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique qui produit des glucuronides. Après administration orale, environ 70% de la dose est excrétée dans les urines sous formes conjuguée (55% de glucuronide et 15 % de sulfate de tapentadol). L’uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3% du tapentadol est excrété dans l’urine sous forme inchangée. Le tapentadol est, de plus, métabolisé en N-desmethyl tapentadol (13%) par le CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2%) par le CYP2D6, ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme de la substance active par le complexe cytochrome P450 est moins important que la conjugaison de phase 2.

Aucun métabolite ne contribue à l’activité antalgique.

Elimination

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%) par les reins. La clairance totale après administration intra-veineuse est de 1530 +/- 177 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 5-6 heures après l’administration orale.

Populations spécifiques

Patients âgés

Dans un essai clinique, l’exposition moyenne (ASC) au tapentadol était équivalente entre une population âgée (65-78 ans) et une population de jeunes adultes (19-43 ans). Une diminution de 16% de la C_max moyenne a été observée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

Insuffisance rénale

L’ASC et la C_max du tapentadol ont été comparables chez des sujets avec des degrés variés de fonction rénale (de normale à insuffisance rénale sévère). Cependant, on a observé une augmentation de l’exposition moyenne (ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d’insuffisance rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, l’ASC du tapentadol-O-glucronide est respectivement 1,5, - 2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L’administration de tapentadol a entraîné une exposition et des taux sériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d’insuffisances hépatiques légère et modérée ont été respectivement multipliés par 1,7 et 4,2 pour l’ASC, par 1,4 et 2,5 pour la C_max et par 1,2 et 1,4 pour la demi-vie par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. La formation du tapentadol-O-glucuronide diminue avec l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison de Phase 2 et seule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives de Phase 1.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité, qui n’est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Les concentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bien en-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuroconjugaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires à la glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d’essais d’interactions médicamenteuses avec le paracétamol, le naproxène, l’acide acétylsalicylique et le probénécide, une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison du tapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) ont montré des augmentations de l’ASC du tapentadol respectivement de 17% et 57%. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente des concentrations sériques de tapentadol n’a été observée dans ces essais.

Des études d’interaction avec le métoclopramide et l’oméprazole ont été conduites pour étudier une possible influence de ces substances actives sur l’absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu’il n’y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques de tapentadol.

Les études in vitro n’ont pas révélé de potentiel inhibiteur ou inducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent des interactions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sont peu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20%). Par conséquent la probabilité d’interaction pharmacocinétique par déplacement du site de liaison aux protéines est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le tapentadol n’est pas génotoxique sur les bactéries du test d’Ames. Des résultats équivoques ont été observés dans un test in vitro d’aberration chromosomique mais ils ont été clairement négatifs lors de la répétition du test. Lorsqu’il a été testé à la dose maximale tolérée, il n’a pas été retrouvé de génotoxicité avec le tapentadol in vivo, sur la base des 2 critères d’évaluation de l’aberration chromosomique et la synthèse non programmée d’ADN. Les études à long terme chez l’animal n’ont pas identifié de risque carcinogène potentiel pertinent pour l’homme.

Le tapentadol n’a pas d’influence sur la fertilité masculine ou féminine du rat mais la survie in utero était diminuée à dose élevée, sans que l’on sache si cela est généré par le mâle ou la femelle. Le tapentadol n’a pas montré d’effet tératogène chez le rat ou le lapin après exposition intraveineuse ou sous cutanée. Cependant après administration de doses provoquant un effet pharmacologique exagéré (effets µ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la marge thérapeutique), un retard du développement et une embryotoxicité ont été observés. Après administration par voie intraveineuse chez le rat, une diminution de la survie in utero a été observée. Chez le rat, le tapentadol, à des doses qui n’ont pas provoqué de toxicité chez la mère, provoque une augmentation de la mortalité des ratons F1, qui ont été également exposés via le lait maternel entre les 1^er et 4^ème jours après l’accouchement. Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres neurocomportementaux.

L’excrétion dans le lait maternel a été étudiée chez le raton allaité par des mères traitées par tapentadol. Les ratons ont été exposés de façon dose dépendante au tapentadol et tapentadol-O-glucuronide. Il en a été conclu que le tapentadol est excrété dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage:

Hypromellose, lactose monohydraté, talc, macrogol 6000, propylèneglycol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/PVDC - Aluminium).

Boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100 comprimés pelliculés.

Plaquette thermoformée pour délivrance à l'unité (PVC/PVDC - Aluminium).

Boîtes de 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRUNENTHAL

100-102, RUE DE VILLIERS

92309 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 419 289-3 ou 34009 419 289 3 2: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 290-1 ou 34009 419 290 1 4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 291-8 ou 34009 419 291 8 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 292-4 ou 34009 419 292 4 3: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 293-0 ou 34009 419 293 0 4: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 294-7 ou 34009 419 294 7 2: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 295-3 ou 34009 419 295 3 3: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité (PVC/PVDC-Aluminium).

· 419 297-6 ou 34009 419 297 6 2: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité (PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.