RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/07/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FARMORUBICINE 10 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'épirubicine ................................................................................................................... 10 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées à:

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers microcellulaires du poumon,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m2 par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².

· Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

· En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie >35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant:

Bilirubine (micromoles/l)

Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)

>50

0 (ne pas administrer)

35-50

50

<35

100

· En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d'accumulation.

· Carcinomes mammaires: des posologies jusqu'à 120 mg/m2 par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Mode d'administration

Administration intraveineuse stricte.

Reconstituer la solution à l'aide de 5 ml d'eau pour préparations injectables ou de solution isotonique de chlorure de sodium. La reconstitution du produit, quel que soit le solvant précité utilisé, est généralement très rapide (moins de 15 secondes) et ne nécessite pas d'agitation.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Attention:

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· grossesse - allaitement (voir rubrique 4.6),

· sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique,

· toxicité cardiaque majeure induite par les anthracyclines,

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Compte tenu du risque de cardiomyopathie par toxicité cumulative, on veillera à ne pas administrer FARMORUBICINE à des malades ayant déjà reçu la dose cumulative maximale autorisée d'autres agents antimitotiques de la série des anthracyclines.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l'épirubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin antiamarile, voir rubrique 4.3), la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Eviter toute extravasation de la perfusion dans les tissus périveineux (risques d'inflammation et de nécrose cutanée). Poursuivre la perfusion de solution isotonique quelques minutes après l'injection de FARMORUBICINE dans le but de rincer la veine.

Ne pas mélanger FARMORUBICINE avec un autre produit, notamment l'héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l'hydrolyse de l'épirubicine).

Pratiquer avant chaque cycle:

· Une numération-formule sanguine.

· Un bilan cardio-vasculaire (clinique, électrocardiographique, mesure de la fraction d'éjection ventriculaire), surtout chez les sujets soumis à une radiothérapie thoracique ou ayant déjà reçu un traitement par anthracyclines.

Dans les jours qui suivent l'administration du produit, l'uricémie et l'uraturie peuvent s'élever en cas de destruction massive d'un nombre important de cellules tumorales.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Grossesse et allaitement

FARMORUBICINE est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Transitoires et réversibles à l'arrêt du traitement :

· hypoplasie médullaire,

· intolérance digestive (anorexie, nausées, vomissements),

· asthénie,

· accès fébriles,

· stomatite,

· aménorrhée, azoospermie,

· alopécie.

Complications cardio-vasculaires rares: réduction du volume d'éjection ventriculaire, insuffisance cardiaque. Les insuffisances cardiaques surviennent habituellement pour des doses cumulatives supérieures à 900 mg/m2.

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant l'épirubicine.

Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle, risque d'eczéma de contact; exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Après administration d'une dose unique très élevée de FARMORUBICINE, un accident cardiaque aigu peut intervenir dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours suivants.

Lors des traitements avec les anthracyclines, des insuffisances cardiaques induites ont été enregistrées 6 mois après l'administration d'une dose très élevée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:anthracyclines et apparentés, code ATCL01DB03.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique: une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Les taux plasmatiques du métabolite d'oxydo-réduction, le 13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l'épirubicine ou de l'épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sont retrouvés dans les urines et la bile.

L'épirubicine est éliminée en majeure partie par le système hépatobiliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle, lactose.

6.2. Incompatibilités

Ne pas mélanger FARMORUBICINE avec un autre produit, notamment l'héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l'hydrolyse de l'épirubicine).

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 4 ans.

Après reconstitution: la solution reconstituée doit être utilisée dans les 48 heures si elle est conservée entre +2°C et +8°C dans les 24 heures si elle est conservée à température ambiante, à l'abri de la lumière. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre) contenant 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine: boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 335 877-1: poudre en flacon (verre) (contenant 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.