RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/10/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABEPRAZOLE ZENTIVA 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

20 mg de rabéprazole sodique (sous forme anhydre ou monohydratée), équivalent à 18,85 mg de rabéprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, rond, jaune, biconvexe, d'un diamètre d'environ 7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA en comprimés gastro-résistants est indiqué dans les cas suivants:

· ulcère duodénal actif;

· ulcère gastrique bénin actif;

· reflux gastro-œsophagien (RGO) érosif ou ulcératif symptomatique;

· prise en charge à long terme du reflux gastro-œsophagien (traitement d'entretien du RGO);

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère (RGO symptomatique);

· syndrome de Zollinger-Ellison.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes/personnes âgées:

Ulcère duodénal actif et ulcère gastrique bénin actif: La dose orale recommandée en cas d'ulcère duodénal actif comme en cas d'ulcère gastrique bénin actif est de 20 mg à prendre une fois par jour le matin.

Chez la plupart des patients atteints d'ulcères duodénaux actifs, la cicatrisation survient dans un délai de quatre semaines. Cependant, chez certains patients, quatre semaines supplémentaires de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir une cicatrisation complète. Chez la plupart des patients atteints d'ulcères gastriques bénins actifs, la cicatrisation survient dans un délai de six semaines. Cependant, là encore, chez certains patients, six semaines supplémentaires de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir une cicatrisation complète.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) érosif ou ulcératif: La dose orale recommandée dans ce cas est de 20 mg à prendre une fois par jour pendant quatre à huit semaines.

Prise en charge à long terme du reflux gastro-œsophagien (traitement d'entretien du RGO): Pour la prise en charge à long terme, une dose d'entretien de rabéprazole sodique de 20 mg ou 10 mg une fois par jour peut être utilisée selon la réponse du patient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère (RGO symptomatique): 10 mg une fois par jour chez les patients ne présentant pas d'œsophagite. En l'absence de contrôle des symptômes dans un délai de quatre semaines, des examens supplémentaires devront être effectués chez le patient. Une fois les symptômes résorbés, un contrôle ultérieur des symptômes pourra être obtenu en utilisant le traitement à la demande à la dose de 10 mg une fois par jour lorsque nécessaire.

Syndrome de Zollinger-Ellison: La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 60 mg une fois par jour. La dose pourra être ajustée à la hausse jusqu'à 120 mg/jour selon les besoins propres au patient. Des doses quotidiennes uniques allant jusqu'à 100 mg/jour peuvent être administrées.

En cas d'utilisation d'une dose de 120 mg, il pourra être nécessaire de la diviser en deux doses quotidiennes de 60 mg. Le traitement doit être poursuivi tant que l'indication clinique est présente.

Lorsqu'une dose quotidienne unique est indiquée, les comprimés de rabéprazole sodique doivent être pris le matin, avant le repas; bien qu'aucun effet de l'heure de prise et de l'ingestion d'aliments sur l'activité du rabéprazole sodique n'ait été mis en évidence, le respect de ce schéma posologique facilitera l'observance du traitement.

Il convient d'indiquer aux patients que les comprimés gastro-résistants de RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doivent être ni mâchés ni écrasés, mais doivent être avalés entiers.

Insuffisance rénale et hépatique: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

Voir la rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, concernant l'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Enfants:

En l'absence d'expérience de l'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA chez l'enfant, son utilisation n'est pas recommandée chez ce groupe.

4.3. Contre-indications

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients contenus dans la formulation.

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’obtention d’une réponse symptomatique au traitement par Rabeprazole Zentiva ne permet pas d’exclure la présence d’une tumeur gastrique ou œsophagienne ; par conséquent, la possible existence d’une tumeur doit être exclue avant d’entamer le traitement par Rabeprazole Zentiva.

Les patients traités sur le long terme (en particulier ceux traités pendant plus d’un an) doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Le risque de réactions d’hypersensibilité croisée avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons ou benzimidazoles substitués ne peut être exclu.

Il convient d’indiquer aux patients que les comprimés gastro-résistants de Rabeprazole Zentiva ne doivent être ni mâchés ni écrasés, mais doivent être avalés entiers.

En l’absence d’expérience de l’utilisation de Rabeprazole Zentiva chez l’enfant, son utilisation n’est pas recommandée chez ce groupe.

Des cas de dyscrasie sanguine (thrombopénie et neutropénie) ont été signalés depuis la commercialisation du produit. Dans la majorité des cas où aucune étiologie alternative n’a pu être identifiée, les événements n’ont entraîné aucune complication et se sont résorbés à l’arrêt du rabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées lors des essais cliniques et signalées également depuis l’autorisation de mise sur le marché. Dans la majorité des cas où aucune étiologie alternative n’a pu être identifiée, les événements n’ont entraîné aucune complication et se sont résorbés à l’arrêt du rabéprazole.

Aucun problème de sécurité significatif lié au médicament n’a été mis en évidence lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison avec des sujets témoins sains d’âge et de sexe correspondants. Cependant, aucune donnée clinique n’étant disponible concernant l’utilisation de Rabeprazole Zentiva pour le traitement des patients atteints de dysfonctionnements hépatiques sévères, il est conseillé au médecin prescripteur de procéder avec prudence lors de l’instauration initiale du traitement par Rabeprazole Zentiva chez ce type de patients.

L’administration d’atazanavir en concomitance avec Rabeprazole Zentiva n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Hypomagnésémie :

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons tels que le rabéprazole pendant au moins 3 mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPPs avec de la digoxine ou avec des traitements pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par IPP, puis régulièrement pendant le traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le rabéprazole sodique provoque une inhibition profonde et durable des sécrétions d'acide gastrique. Une interaction avec les composés dont l'absorption est dépendante du pH est possible. L'administration du rabéprazole sodique en concomitance avec du kétoconazole ou de l'itraconazole peut entraîner une réduction significative des taux plasmatiques de l'antifongique. Par conséquent, une surveillance des patients au cas par cas pourra être nécessaire afin de déterminer si un ajustement posologique est requis lors de l'administration de kétoconazole ou d'itraconazole en concomitance avec RABEPRAZOLE ZENTIVA.

Lors des essais cliniques, des anti-acides ont été utilisés en concomitance avec le rabéprazole sodique et, lors d'une étude d'interaction médicamenteuse spécifique, aucune interaction avec les anti-acides liquides n'a été observée.

L'administration d'atazanavir 300 mg/ritonavir 10 mg en concomitance avec de l'oméprazole (40 mg une fois par jour) ou d'atazanavir 400 mg en concomitance avec du lansoprazole (60 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a entraîné une réduction conséquente de l'exposition à l'atazanavir. L'absorption de l'atazanavir est dépendante du pH. Des résultats similaires peuvent être attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons, bien qu'ils n'aient pas été étudiés. Par conséquent, les IPP, y compris le rabéprazole, ne doivent pas être administrés en concomitance avec l'atazanavir (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi du rabéprazole pendant la grossesse chez l'être humain. Les études sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun effet délétère sur la fécondité ou sur le fœtus dû au rabéprazole sodique, en dépit de l'existence d'un faible transfert fœto-placentaire chez le rat. L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA pendant la grossesse est contre-indiquée.

Allaitement

On ignore si le rabéprazole sodique est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été menée chez les femmes allaitantes. Le rabéprazole sodique est toutefois excrété dans les sécrétions mammaires de la rate. Par conséquent, RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

D'après les propriétés pharmacodynamiques et le profil des événements indésirables du produit, il est improbable que le rabéprazole sodique puisse nuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas de baisse de vigilance due à des somnolences, il est recommandé d'éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines complexes.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus souvent rapportés au cours d’études cliniques avec du rabéprazole ont été : céphalées, diarrhées, douleur abdominale, asthénie, flatulence, rash et sécheresse de la bouche.

La majorité des événements indésirables signalés lors d’études cliniques étaient d’une d’intensité faible ou modérée et de type transitoire.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et lors du suivi de post-marketing.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Système organe atteint

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

Inconnus

Infections et infestations

Infections

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie

Leucopénie

Thrombopénie

Leucocytose

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité1,2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hyponatrémie,

Hypomagnésémie4

Affections psychiatriques

Insomnie

Nervosité

Dépression

Confusion

Affections du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Somnolences

Affections oculaires

Troubles de la vision

Affections vasculaires

Œdème périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Pharyngite

Rhinite

Bronchite

Sinusite

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Vomissements

Nausées

Douleurs abdominales

Constipation

Météorisme

Dyspepsie

Sécheresse de la bouche

Éructation

Gastrite

Stomatite

Dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Ictère

Encéphalopathie hépatique3

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Érythème2

Prurit

Sueur

Réactions bulleuses2

Érythème polymorphe, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs non spécifiques/ Douleurs dorsales

Myalgie,

Crampes des membres inférieurs,

Arthralgie,

Fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres4

Affections du rein et des voies urinaires

Infection urinaire

Néphrite interstitielle

Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Syndrome pseudo-grippal

Douleur thoracique

Frissons

Pyrexie

Investigations

Augmentation des enzymes hépatiques3

Prise de poids

1 Inclut : œdème de la face, hypotension et dyspnée

2 Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactions d’hypersensibilité ont généralement disparu après arrêt du traitement.

3 De rares cas d’encéphalopathie hépatique ont été décrits chez des patients présentant une cirrhose sous-jacente. Il est conseillé au médecin prescripteur de procéder avec prudence lors de l’instauration initiale du traitement par le rabéprazole sodique chez des patients atteints de dysfonctionnements hépatiques sévères (voir rubrique 4.4).

4 Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

L'expérience disponible à ce jour concernant les surdosages délibérés ou accidentels est limitée. L'exposition maximale établie n'a pas dépassé 60 mg deux fois par jour, ou 160 mg une fois par jour. Les effets sont généralement minimes, cohérents avec le profil connu des événements indésirables et réversibles sans intervention médicale supplémentaire. Il n'existe aucun antidote spécifique connu. Le rabéprazole sodique se lie très largement aux protéines et ne répond donc pas à la dialyse. Comme toujours en cas de surdosage, le traitement devra être symptomatique et des mesures de soutien générales devront être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: tube digestif et métabolisme, traitement de l'ulcère gastro-duodénal et du reflux gastro-œsophagien (RGO), inhibiteur de la pompe à protons,

Code ATC: A02BC04.

Mécanisme d'action: Le rabéprazole sodique appartient à la classe des anti-sécrétoires, les benzimidazoles substitués, qui ne présentent pas de propriétés anticholinergiques ou antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, mais qui bloquent la sécrétion de l'acide gastrique par inhibition spécifique de l'enzyme H+/K+-ATPase (pompe à protons responsable de l'acidité gastrique). Les effets sont liés à la dose et entraînent une inhibition de la sécrétion d'acide aussi bien basale que stimulée, indépendamment du stimulus. Les études chez l'animal montrent que, après administration, le rabéprazole sodique disparaît rapidement du plasma et de la muqueuse gastrique. Comme toute base faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose et se concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Le rabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivé qui réagit ensuite avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe à protons.

Activité anti-sécrétoire: Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique, l'effet anti-sécrétoire apparaît en l'espace d'une heure et l'effet maximal est obtenu en deux à quatre heures. L'inhibition de la sécrétion d'acide basale et stimulée par les aliments, 23 heures après la première dose de rabéprazole sodique, est respectivement de 69 % et 82 % et l'inhibition dure jusqu'à 48 heures. L'effet inhibiteur du rabéprazole sodique sur la sécrétion d'acide augmente légèrement lors d'une administration quotidienne unique répétée, atteignant un état d'équilibre au bout de trois jours. A l'arrêt du traitement, l'activité sécrétoire se normalise en 2 à 3 jours.

Effets sur la gastrine sérique: Lors des études cliniques, les patients ont été traités par le rabéprazole sodique à la dose de 10 ou 20 mg une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durant les 2 à 8 premières semaines, reflétant les effets inhibiteurs sur la sécrétion d'acide, puis sont restées stables lors de la poursuite du traitement. Les taux de gastrine sont revenus à leur niveau antérieur 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement en règle générale.

Autres effets: Aucun effet systémique du rabéprazole sodique sur le SNC, le système cardiovasculaire ou le système respiratoire n'a été observé à ce jour. Le rabéprazole sodique, administré à la dose orale de 20 mg pendant 2 semaines, n'a eu aucun effet sur la fonction thyroïdienne, le métabolisme des glucides, ou les taux circulants d'hormone parathyroïdienne, de cortisol, d'œstrogène, de testostérone, de prolactine, de cholécystokinine, de sécrétine, de glucagon, de folliculostimuline (FSH), de lutéostimuline (LH), de rénine, d'aldostérone ou d'hormone somatotrope.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption: La formulation du rabéprazole sodique en comprimé se présente sous la forme d'un comprimé enrobé gastro-résistant. Cette présentation est nécessaire en raison du caractère instable du rabéprazole en milieu acide. L'absorption du rabéprazole ne débute ainsi qu'une fois que le comprimé a quitté l'estomac. L'absorption est rapide, les pics de concentration plasmatique du rabéprazole étant atteints environ 3,5 heures après l'administration d'une dose de 20 mg. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'ASC du rabéprazole évoluent de façon linéaire en fonction de la dose, entre 10 mg et 40 mg.

La biodisponibilité absolue d'une dose orale de 20 mg (par comparaison avec une administration intraveineuse) est d'environ 52 % en raison, très largement, de la métabolisation pré-systémique. En outre, la biodisponibilité ne semble pas augmenter en cas d'administration répétée.

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique est d'environ une heure (intervalle de 0,7 à 1,5 heure) et la clairance corporelle totale est estimée à 283 ± 98 ml/min. Aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments n'a été observée. Ni l'ingestion d'aliments ni l'heure d'administration du traitement n'ont d'influence sur l'absorption du rabéprazole sodique.

Distribution: Le taux de liaison du rabéprazole avec les protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %.

Métabolisme et excrétion: Comme les autres composés de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), le rabéprazole sodique est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 (CYP450). Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont indiqué que le rabéprazole sodique est métabolisé par les iso-enzymes du CYP450 (CYP2C19 et CYP3A4). Lors de ces études, aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain, le rabéprazole n'a provoqué ni induction ni inhibition du CYP3A4 et, bien que les études in vitro ne soient pas toujours prédictives des effets in vivo, ces observations indiquent qu'aucune interaction n'est anticipée entre le rabéprazole et la cyclosporine. Chez l'être humain, les dérivés thio-éther (M1) et acide carboxylique (M6) sont les principaux métabolites plasmatiques, tandis que les dérivés sulfones (M2), déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acide mercapturique (M5) constituent des métabolites mineurs, observés à des concentrations plus faibles. Seul le métabolite déméthyl (M3) présente une faible activité anti-sécrétoire, mais il n'est pas retrouvé dans le plasma.

Suite à l'administration d'une dose orale unique de 20 mg de rabéprazole sodique marqué au 14C, aucun médicament sous forme inchangée n'a été excrété dans les urines. Environ 90 % de la dose a été éliminé dans les urines, principalement sous la forme de deux métabolites: un dérivé conjugué de l'acide mercapturique (M5) et un acide carboxylique (M6), plus deux métabolites inconnus. Le reste de la dose a été retrouvé dans les selles.

Sexe: Suite à l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, aucune différence significative liée au sexe n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques après ajustement en fonction de la masse corporelle et de la taille.

Insuffisance rénale: Chez les patients atteints d'insuffisance rénale stable en phase terminale nécessitant une hémodialyse régulière (clairance de la créatinine de 5 ml/min/1,73 m2), l'élimination du rabéprazole a été très similaire à celle observée chez les volontaires sains. L'ASC et la Cmax, chez ces patients, ont été inférieures d'environ 35 % aux valeurs correspondantes mesurées chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne du rabéprazole a été de 0,82 heure chez les volontaires sains, de 0,95 heure chez les patients en cours d'hémodialyse et de 3,6 heures après la dialyse. La clairance du médicament, chez les patients dont l'atteinte rénale nécessitait une hémodialyse régulière, a été multipliée par deux environ par rapport aux volontaires sains.

Insuffisance hépatique: Suite à l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole chez des patients atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée, l'ASC a été doublée et la demi-vie du rabéprazole a été multipliée par un facteur 2-3 par rapport aux valeurs mesurées chez les volontaires sains. Cependant, suite à l'administration quotidienne d'une dose de 20 mg pendant 7 jours, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la Cmax que par 1,2. La demi-vie du rabéprazole, chez les insuffisants hépatiques, a été de 12,3 heures contre 2,1 heures chez les volontaires sains. La réponse pharmacodynamique (contrôle du pH gastrique) a été cliniquement comparable dans les deux groupes.

Personnes âgées: L'élimination du rabéprazole a été quelque peu réduite chez les personnes âgées. Suite à l'administration quotidienne de 20 mg de rabéprazole sodique pendant 7 jours, l'ASC a été approximativement doublée, la Cmax a augmenté de 60 % et la t1/2 a augmenté d'environ 30 % par comparaison avec les volontaires sains jeunes. Aucune accumulation du rabéprazole n'a toutefois été mise en évidence.

Polymorphisme du CYP2C19: Suite à l'administration quotidienne de 20 mg de rabéprazole pendant 7 jours, les sujets à métabolisation lente par le CYP2C19 ont présenté une ASC et une t1/2 environ 1,9 et 1,6 fois plus importantes que celles observées chez les métaboliseurs rapides, tandis que la Cmax n'a été accrue que de 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets non cliniques n'ont été observés qu'après exposition à des doses bien supérieures aux doses maximales utilisées chez l'être humain, si bien que l'impact des données observées chez l'animal sur la sécurité d'emploi chez l'être humain est négligeable.

Les études de mutagénicité ont conduit à des résultats contradictoires. Les tests sur cellules de lymphome de souris ont été positifs mais les tests sur micronoyaux in vivo et les tests de réparation de l'ADN in vivo et in vitro ont été négatifs. Les études de cancérogenèse n'ont révélé aucun risque particulier chez l'être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Mannitol

Crospovidone (type A)

Oxyde de magnésium léger

Povidone (K30)

Edétate de sodium

Stéarate de calcium

Pelliculage de base:

Ethylcellulose

Hypromellose

Citrate de triéthyle

Carbonate de sodium anhydre

Pelliculage gastro-résistant:

Copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (type A) (1/1)

Citrate de triéthyle

Sur-pelliculage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 ou 120 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

sanofi aventis france

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 218 376-6 ou 34009 218 376 6 7 : 5 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 377-2 ou 34009 218 377 2 8 : 7 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 378-9 ou 34009 218 378 9 6 : 14 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 379-5 ou 34009 218 379 5 7 : 15 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 380-3 ou 34009 218 380 3 9 : 25 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 382-6 ou 34009 218 382 6 8 : 30 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 383-2 ou 34009 218 383 2 9 : 28 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 384-9 ou 34009 218 384 9 7 : 50 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 385-5 ou 34009 218 385 5 8 : 56 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 386-1 ou 34009 218 386 1 9 : 75 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 387-8 ou 34009 218 387 8 7 : 98 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

· 218 388-4 ou 34009 218 388 4 8 : 120 comprimés gastro-résistants sous plaquettes thermoformées (oPA/Alu/PVC-Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II